エストロゲンを基軸にしたサルコペニア・骨粗鬆症併発における筋骨連関メカニズム解明
Project/Area Number |
22H03203
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 56020:Orthopedics-related
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Research Institution | Ehime University |
Principal Investigator |
今井 祐記 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (10423873)
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Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
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Keywords | エストロゲン / 筋骨連関 / FAPs / エストロゲン受容体 / 骨格筋 / PDGFRα / 骨粗鬆症 / サルコペニア |
Outline of Research at the Start |
高齢者の健康長寿獲得には、自立した運動器機能が必須であり、それゆえ脆弱性骨折の原因である骨粗鬆症や虚弱をもたらす骨格筋萎縮(サルコペニア)の予防・治療が注目されている。骨格筋量と骨量には正の相関があることや、高齢サルコペニア患者の約60%に骨粗鬆症の併発を認めることから、マイオカインを介した筋骨連関が相互の恒常性維持に重要といえる。ところが、筋骨連関の中心的役割を担う細胞やその制御シグナルの詳細は大部分が不明である。エストロゲンシグナルを基軸とした筋骨組織維持の分子メカニズムを明らかにし、加齢女性における骨粗鬆症とサルコペニアの双方を標的とした新たな治療法開発の礎となることが期待できる。
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Outline of Annual Research Achievements |
運動器疾患は要支援・要介護のリスクとなり健康寿命を短縮する.中でも骨粗鬆症とサルコペニアは加齢とともに増加し,高齢サルコペニア患者の約60%に骨粗鬆症が併発する。近年,筋骨連関の作用が注目されているが,骨粗鬆症とサルコペニアの併発に関連があるのかについては未だ不明な点が多い.そこで、ヒト骨格筋を用いてsingle cell RNA-seqを実施し、Linkage Disequilibrium Score Regression Analysisの結果、骨格筋の間質に存在する間葉系前駆細胞であるPDGFRα陽性(Pα+)細胞の遺伝子発現プロファイルが、筋力のみならず骨密度と有意な相関を示すことが明らかとなった。さらに、その発現制御にERαの関与が示唆された。これらのことから,我々はPα+細胞におけるエストロゲンシグナル欠乏が骨粗鬆症とサルコペニアの併発を誘因するという仮説を立て,Pα+細胞特異的ERα欠損メスマウスの骨および骨格筋の表現型解析を行った.Pα+細胞特異的にタモキシフェン(TMX)誘導型のCreERを発現するマウス(Pα-CreER)とERα floxマウスとの交配により,Pα+細胞特異的ERα欠損マウス(Pα-CreER;ERαf/f)を作出した.11-12週でTMXを投与し,23週齢の雌マウスの各組織重量,骨密度および骨構造の評価を行った.対照群は, 遺伝子型間の表現型に差を認めないPα-CreER;ERα+/+,Pα-CreER;ERαf/+,ERαf/fマウスとした.体重,子宮,皮下脂肪,子宮周囲脂肪,前脛骨筋,腓腹筋,ヒラメ筋の重量や握力に群間で差はなかった.
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ノックアウトマウスの骨表現型を確認しており、順調に進展している。
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Strategy for Future Research Activity |
今後は,マイクロCTによる骨微細構造解析、骨形態計測により骨形成および骨吸収パラメータを評価する.また、近年PDGFRα陽性細胞は成長軟骨板直下や骨膜にも存在することが報告され,骨量維持や骨折治癒に寄与している可能性が示唆されている.このことから、今回の骨密度低下メカニズムを明らかにするため、骨格筋および骨組織からPα+細胞を単離し、RNA-seqによるエストロゲンシグナル解析を実施する.
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Report
(1 results)
Research Products
(17 results)
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[Journal Article] Uhrf1 governs the proliferation and differentiation of muscle satellite cells.2022
Author(s)
Sakai H, Sawada Y, Tokunaga N, Tanaka K, Nakagawa S, Sakakibara I, Ono Y, Fukada SI, Ohkawa Y, Kikugawa T, Saika T, Imai Y.
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Journal Title
iScience.
Volume: 25
Issue: 3
Pages: 103928-103928
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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