| Project/Area Number |
22H03256
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 57010:Oral biological science-related
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
上條 竜太郎 昭和大学, 歯学部, 教授
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| Project Period (FY) |
2022
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥17,290,000 (Direct Cost: ¥13,300,000、Indirect Cost: ¥3,990,000)
Fiscal Year 2022: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
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| Keywords | 超硫黄分子 / 硫黄呼吸 / 骨代謝 / 活性硫黄分子種 / 骨格系 |
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| Outline of Research at the Start |
骨格系細胞（軟骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、骨細胞）の増殖や分化マーカー遺伝子の発現、細胞外基質タンパク質や分泌タンパク質の産生、石灰化、骨吸収活性などを指標に、酸素分圧が骨格系細胞の分化および機能に与える影響を明らかにする。
活性硫黄分子産生酵素の発現、硫黄呼吸に関わるミトコンドリア酵素の発現を指標に、酸素分圧が骨格系細胞における硫黄呼吸に与える影響を明らかにする。
硫黄呼吸と骨格系の疾患の関係を明らかにするために、今年度はまず、活性硫黄分子種産生酵素の遺伝子改変マウスにおける変形性関節症の病態を解析する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
血管が存在しない軟骨はもちろん、骨組織も低酸素環境下にある。これら骨格系を構成する、軟骨細胞、骨芽細胞、骨細胞、破骨細胞は、低酸素環境に適応していると言える。我々の細胞のエネルギー産生は、好気的な条件では、電子伝達系の最終的な電子受容体として酸素を用いる、いわゆる呼吸によって行われている。一方、我々は、硫黄原子が複数連結した活性硫黄分子種が電子伝達系の電子受容体として機能することでATP産生を行う、硫黄呼吸を発見した。低酸素環境下にある上記骨格系細胞は、硫黄呼吸を利用している可能性が考えられる。そこで本研究の目的は、酸素分圧が骨格系細胞のエネルギー代謝・硫黄呼吸に及ぼす影響、低酸素分圧下で骨格系細胞の生存・機能維持に硫黄呼吸が果たす役割、整体での生理的骨・軟骨代謝における硫黄呼吸の役割、骨格系疾患の病態形成における硫黄呼吸の役割解明と新規治療法の開発のための基盤構築である。
本年度は、変形性関節症における軟骨細胞の細胞死に対する酸素分圧の影響を調べた。さらに、骨代謝実行細胞である骨芽細胞および破骨細胞の分化における超硫黄分子の役割を解析した。関節軟骨の酸素分圧は、滑液の供給が豊富な表層で約6%であるが深部では1%あるいはそれ以下であることが知られている。また、変形性関節症での軟骨変性は、表層から起こることが知れている。一方、我々は、モノカルボン酸トランスポーター-1(MCT-1)を介した細胞呼吸に伴う活性窒素酸素種の生成がインターロイキン-1βによる軟骨細胞死と軟骨基質分解に関わることを見出している。本研究では、MCT-1が関与する軟骨細胞の細胞死が1%酸素に比べ6%酸素環境下で強く起こることを発見した。骨芽細胞による石灰化が超硫黄分子酸性酵素(CARS2)の遺伝子発現抑制により強く抑制されることを見出した。また、マクロファージから破骨細胞への分化がCARS2遺伝子ノックアウトにより遅延し、超硫黄分子ドナーにより回復することを見出した。さらに、超硫黄分子は、カルシウム・カルシニウリン系を介して破骨細胞分化を促進することが明らかとなった。これらのことから、超硫黄分子は骨形成と骨吸収のいずれにも正の制御因子として重要な役割を持つと考えられた。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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