| Project/Area Number |
22H03465
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59020:Sports sciences-related
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| Research Institution | National Institute of Advanced Industrial Science and Technology |
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Principal Investigator |
小笠原 理紀 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 主任研究員 (10634602)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
今井 祐記 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (10423873)
大石 勝隆 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究グループ長 (50338688)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000)
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| Keywords | 加齢性筋減弱症 / サルコペニアモデルマウス / 筋機能 / フレイル / ロコモティブシンドローム / サルコペニア / ミオシンシャペロン / UNC45B / 筋力 / アデノ随伴ウィルス / 骨機能 |
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| Outline of Research at the Start |
超高齢社会を迎えた我が国では，加齢に伴う骨格筋量・機能の低下（サルコペニア）の克服による健康寿命の延伸が喫緊の課題である．しかし，その分子メカニズムは不明な点が多く，効果的な予防・改善法は確立されていない．本研究では，加齢に伴い低下するミオシン分子シャペロンUNC45Bに注目し、サルコペニアにおける役割を明らかにする。さらに加齢に伴って低下する認知機能や睡眠といった体内時計機能や、骨代謝機能における骨格筋UNC45Bの役割を検証することにより、サルコペニアやロコモ、フレイルなどを視野に入れたアンチエイジング分子としてのUNC45Bの新たな機能の解明を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は，骨格筋・時期特異的Unc45b欠損マウスの作製に向けてUnc45bのfloxマウスを作製した．
また，加齢に伴い減少するUnc45bのshRNA発現AAVベクターを用いて若齢マウスの下腿三頭筋においてUnc45bをノックダウンしたところ（8割程度タンパク質発現量が低下），まず筋力が低下し（AAV投与2週間後），遅れて筋量の減少（AAV投与8週間後）が観察された．これらの変化はヒト筋力・筋量の加齢変化に類似したものである．ただし，筋力低下のメカニズムとして，Unc45bがミオシンシャペロンであることから筋原線維機能の低下を想定していたが，カルシウムイオン誘発性のスキンドファイバーの発揮張力に変化は観察されなかった．以上から，UNC45Bタンパク質には未知のメカニズムを介した筋力調節メカニズムが存在することが示唆された．
Unc45bのノックダウンにより筋力・筋量ともに低下していたAAV投与8週間後に，下腿三頭筋の近傍にある脛骨の骨密度について解析したところ，骨密度の低下が観察された．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
想定外の筋力低下メカニズムが存在することを示唆する結果を観察しているものの，おおむね予定通りに進捗している．
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度作製したUnc45bのfloxマウスを骨格筋特異的にCreリコンビナーゼを発現する（HSA-Cre-ER）マウスと交配し，時期特異的に全身骨格筋においてUNC45Bを欠損可能なマウスを作製する．
Unc45bノックダウンによる筋力/筋量の低下がミトコンドリアや運動による骨格筋適応に及ぼす影響を検討する．
加齢に伴うUnc45b減少のメカニズムについて，転写因子の探索などから検討を進める．
Unc45bによる未知の筋力調節メカニズムについて，UNC45Bタンパク質の結合タンパク質の探索などから検討を進める．
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