CYP3A4/5 代謝活性に基づく酸関連疾患に対するボノプラザンの個別化投与設計

• Project/Area Number: 22H04288
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: 3180:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: Sakaguchi Kenta 浜松医科大学, 医学部附属病院, 薬剤師
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥480,000 (Direct Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2022: ¥480,000 (Direct Cost: ¥480,000)
• Keywords: ボノプラザン / 薬物動態 / CYP3A4 / 4β-ヒドロキシコレステロール / 薬物血中濃度

Outline of Research at the Start

ボノプラザンは逆流性食道炎やヘリコバクター・ピロリの除菌治療に使用されている。ボノプラザンは日本人に変異が多いとされるCYP2C19遺伝子多型の影響をほとんど受けない薬剤として開発され、PPI に比べて血中動態・治療効果の変動が少ないと期待されている。
一方で、ボノプラザンは主としてCYP3A4/5 による代謝を受けるが、その遺伝子多型による血中動態の変動についてはほとんど調査されていない。
ボノプラザン及びその代謝物の血漿中濃度とCYP3A5 遺伝子多型・CYP3A 活性マーカーとの関連性を解析することで、ボノプラザン血中動態の個人差要因を明らかにする。

Outline of Final Research Achievements

ボノプラザン及び代謝物の血漿中濃度を測定し、代謝比を算出した。また、real-time PCR法を用いて、CYP3A5遺伝子多型を評価し、CYP3A5遺伝子多型とボノプラザン及び代謝物の血漿中濃度との関連性について解析した。CYP3A5の遺伝子多型の違いによってボノプラザンや代謝物の血中濃度の変化は見られなかった。一方でCYP3A4/5 代謝活性を反映する内因性バイオマーカーとして、4β-ヒドロキシコレステロール(4β-OHC)の血漿中濃度を測定し、4β-OHCの血中濃度とボノプラザン血中濃度との相関性が確認された。

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究により、ボノプラザンの血中動態と関連する因子として4β-OHCの血中濃度を特定することができた。4β-OHCの血中濃度がボノプラザンの血中濃度を推定するバイオマーカーとして活用できる可能性を示すことができた。今回、ボノプラザン及びその代謝物の血漿中濃度とCYP3A5 遺伝子多型・CYP3A 活性マーカーとの関連性を解析することで、ボノプラザン血中動態の個人差要因を一部明らかにした。個人差要因の特定を行うことによって、ボノプラザンの血中濃度低下による治療失敗を防ぐとともに、遺伝子多型などを指標としたボノプラザンの個別化投与設計の確立が期待できる。