マロリー・デンク体の病態生理学的研究

• Project/Area Number: 22H04360
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: 3190:Biomedical structure and function, pathology, infection/immunology, and related fields
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: Komatsu Satoko 順天堂大学, 医学部, 技術員
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥480,000 (Direct Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2022: ¥480,000 (Direct Cost: ¥480,000)
• Keywords: p62 / 液―液相分離 / KEAP1 / NRF2 / ULK1 / マロリー・デンク体

Outline of Research at the Start

肝細胞がん患者のがん細胞において、球状のマロリー小体と呼ばれる好酸性の構造体が確認される。マロリー小体は液滴形成能を持つp62が主成分であることが知られているが、その病態生理的意義は不明である。本研究課題では、肝細胞がんにおけるp62マロリー小体の性質を明らかにし、p62マロリー小体によるがん生存戦略機構に迫る。

Outline of Final Research Achievements

細胞の酸化ストレス応答は、KEAP1-NRF2経路により一元的に制御されている。これまで、細胞はKEAP1が酸化修飾されることで酸化ストレスを感知し、転写因子NRF2を活性化し、一連の抗酸化タンパク質の発現を誘導することが知られていた。今回、ストレスに応じて液―液相分離で生じるp62 bodyがULK1によりリン酸化されると、KEAP1をp62 body内に封じ込め、KEAP1の酸化修飾がなくともNRF2を活性化する新しい仕組みを明らかにし、この経路をレドックス非依存性ストレス応答と名付けた。申請者は主に細胞生物学的解析を担当した。

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

今回の成果は細胞のストレス応答機構や液―液相分離の生理的役割について新たな知見を与えるものである。また、p62 bodyは肝疾患、神経変性疾患の病変細胞や肝細胞がんにおいて過剰に蓄積することが知られており、これら病態においてレドックス非依存性ストレス応答が調整不全となっていることが強く疑われ、それら重篤な疾患の病態発症機序の解明が期待される。

Research Products

• [Journal Article] The UFM1 system regulates ER-phagy through the ufmylation of CYB5R3. (2022)
  • Author(s): Ishimura R, El-Gowily AH, Noshiro D, Komatsu-Hirota S, Ono Y, Shindo M, Hatta T, Abe M, Uemura T, Lee-Okada HC, Mohamed TM, Yokomizo T, Ueno T, Sakimura K, Natsume T, Sorimachi H, Inada T, Waguri S, Noda NN, Komatsu M.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13 Issue: 1 Pages: 7857-7857
  • DOI: 10.1038/s41467-022-35501-0
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research