Upgrading architecturally complex natural products: innovations in total synthesis and high-throughput generation of analogues and functional molecules
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22H04970
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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Broad Section E
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
井上 将行 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (70322998)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
櫻井 香里 東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (50447512)
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| Project Period (FY) |
2022-04-27 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥193,440,000 (Direct Cost: ¥148,800,000、Indirect Cost: ¥44,640,000)
Fiscal Year 2024: ¥37,050,000 (Direct Cost: ¥28,500,000、Indirect Cost: ¥8,550,000)
Fiscal Year 2023: ¥37,050,000 (Direct Cost: ¥28,500,000、Indirect Cost: ¥8,550,000)
Fiscal Year 2022: ¥44,980,000 (Direct Cost: ¥34,600,000、Indirect Cost: ¥10,380,000)
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| Keywords | 天然物合成 / 生物活性分子 / 化合物ライブラリー / 構造活性相関 / 活性発現の分子機構 |
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| Outline of Research at the Start |
現代において新規医薬品に求められている生物活性制御法は多岐にわたり、科学の革新的な進歩が必要である。分子量が500を超え官能基が密集した巨大複雑天然物は、一般的な医薬品よりも強力かつ特異な生物活性を有するため、未開拓創薬資源として最重要化合物群である。しかし、自然界からの単離、発酵や全合成による調達が困難であるため、有効活用は不可能であった。我々は、天然物合成化学・分析化学・計算化学・ナノサイエンスを分野融合し、全合成、類縁体創出、超微量構造決定および活性向上・新機能付与を同時推進する。本研究によって、ペニシリンの発見以来連綿と続く天然物創薬を刷新し、革新的な機能分子を創造する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、巨大複雑天然物の全合成、類縁体創出、微量構造決定および活性向上・新機能付与を目的としている。そのために、(1)分子構築、(2)機能向上、(3)分子解析および(4)機能創造の4項目に課題を分割し、多角的かつ総合的に研究を推進する。
(1) 我々の標的天然物の中でも最も複雑な構造を有するタキソール(抗がん薬)およびプベルリンCの全合成を達成した。分子間および分子内でのラジカル反応を活用して、タキソールの効率的全合成を達成した。一方、連続ラジカル環化反応および向山アルドール反応を用いて、世界初となるプベルリンCの効率的全合成を実現した。さらに、オイオニミン(抗HIV活性)の14員環ビスラクトン構造を形成するエボニン酸の新たな不斉全合成法を確立した。
(2) one-bead-one-compound (OBOC)ライブラリー戦略を応用し、数1000個で構成されるヤクアミドB(抗がん活性)の人工類縁体ライブラリーを構築した。大規模構造活性相関研究によって有望な活性を有する人工類縁体を選出した。
(3) タンデム質量分析(MS/MS)を応用し、有望な活性を有するヤクアミド人工類縁体を構造決定した。また、グラミシジンA (抗がん活性)が、細胞膜の脱分極をもたらすだけでなく、ミトコンドリアの脱分極によってATP合成阻害を引き起こすことを初めて明らかにした。
(4) ポリセオナミドB (抗がん活性)は、細胞膜を脱分極するだけでなく、酸性のリソソームの中和という2つの作用を示す。この2つの作用のがん細胞の増殖阻害への寄与を調査するために、三級アミンを有する人工類縁体を新たに設計・合成した。その結果、人工類縁体は、細胞膜におけるチャネル活性を保持する一方で、リソソームの中和速度を低下させた。一方、リソソームの中和速度は、より時間を有する増殖抑制活性には反映されないことを初めて明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2022年度は、6報の学術論文、3報の総説と1報の書籍を出版し、22回の招待講演、41回の一般講演を行った。これらの研究成果は国内外から高い注目と評価を得ており、研究代表者は、2022年の有機合成化学協会賞を受賞し、3個のレクチャーシップを得た。全体的に、申請書記載の項目(1)-(4)を順調に進展させている。特に、項目(1)、(3)および(4)において、顕著の成果を得た。
(1) タキソールおよびプベルリンCを、独自に開発したラジカル反応を鍵とする新規合成戦略により効率的に全合成した。確立した合成戦略は、複雑な三次元構造を有し、強力かつ重要な生物活性を有する様々な巨大複雑天然物へと応用可能な優れた方法である。すなわち、すべての標的天然物の全合成の基盤となる成果をあげた。
(2) OBOC戦略の応用により、ヤクアミドBの1000種類以上からなる人工類縁体群の合成と評価を実現した。人工類縁体は天然物に比して簡便な供給が見込めることから、有用な新規抗がん薬シーズとなることが期待される。
(3) グラミシジンAのがん細胞における時空間的な挙動を初めて明らかにした。ミトコンドリアでのグラミシジンAのイオンチャネル形成作用と、この作用のがん細胞増殖抑制活性に対する寄与は、イオンチャネル活性を基盤とした新規抗がん化合物を得るための重要な知見であり、今後の項目(4)における研究の基盤となる。
(4) ポリセオナミドBのがん細胞における時空間的な挙動を初めて制御した。本方法は、部分構造の原子レベルでの構造変化により、巨大複雑天然物の機能変調が可能であることを示している。さらに、生物活性分子標的タンパク質を効率的に架橋するため、アフィニティーラベリング反応に適した求電子性金ナノ粒子プローブを開発し、標的タンパク質の迅速な探索同定法を開発している。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では、進化的に選択され、優れた生物活性をもつ巨大複雑天然物を、さらに優れた化合物・機能分子へとアップグレードする。分野融合型研究を展開するために、4項目に課題を分割し、多角的かつ総合的に研究を推進する。
(1) 我々は、全合成例が皆無であり、創薬リード・シード化合物として有望な多数の巨大複雑天然物を標的化合物としている。超効率的全合成を実現するために、革新的な炭素鎖伸長法・分岐法などを開発する。また、バトラコトキシン(Na+チャネル活性化作用)およびエフラペプチンC(抗がん・抗菌・抗真菌活性)の全合成を達成するとともに、チグリアン類(抗がん活性・抗HIV活性)およびジヒドロ-β-アガロフラン類(抗免疫活性・抗HIV活性)の網羅的全合成法を確立する。
(2) 機能向上を目的として、数1000個の類縁体をOBOCライブラリー戦略の応用によって創出し、それらの生物活性を一挙に評価する。ヤクアミドBの高活性人工類縁体を精密に解析するとともに、本方法論をより構造が複雑なタキソールおよびチグリアン類へと適用する。
(3) OBOCライブラリーで合成される類縁体群は各1 μg程度であり、従来法での構造決定は不可能であるため、タンデム質量分析(MS/MS)を応用する。本方法を応用して、タキソールおよびジヒドロ-β-アガロフラン類のMS/MSによる超微量構造決定法を確立する。
(4) 一般的に、生物活性化合物に対する新しい機能分子の導入は、リンカーを介した共有結合によってなされてきた。我々は、従来のリンカーに対応する部位として、金ナノ粒子に着目して研究を展開している。金ナノ粒子上に様々な求電子基を導入するハイスループット戦略を開発し、巨大複雑天然物の標的タンパク質の探索同定や生物活性の制御の迅速な最適化を可能にする。
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Report
(3 results)
Research Products
(79 results)
