| Project/Area Number |
22H04987
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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Broad Section H
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
土居 雅夫 京都大学, 薬学研究科, 教授 (20432578)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 亜希子 東北大学, 加齢医学研究所, 准教授 (80800979)
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| Project Period (FY) |
2022-04-27 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2025)
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| Budget Amount *help |
¥137,280,000 (Direct Cost: ¥105,600,000、Indirect Cost: ¥31,680,000)
Fiscal Year 2025: ¥26,390,000 (Direct Cost: ¥20,300,000、Indirect Cost: ¥6,090,000)
Fiscal Year 2024: ¥27,430,000 (Direct Cost: ¥21,100,000、Indirect Cost: ¥6,330,000)
Fiscal Year 2023: ¥26,910,000 (Direct Cost: ¥20,700,000、Indirect Cost: ¥6,210,000)
Fiscal Year 2022: ¥30,550,000 (Direct Cost: ¥23,500,000、Indirect Cost: ¥7,050,000)
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| Keywords | 体内時計 / 生活習慣病 / G蛋白質共役受容体 / ステロイドホルモン / 睡眠覚醒 |
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| Outline of Research at the Start |
体内時計のリズムを再活性化することによって病気は治るのか? その突破口の一つとして、私共は本年、加齢によって減衰した眼局所の酵素活性リズムを再活性化することによって、これまで原因不明の蒸発亢進性ドライアイを治療できることを見出した（Sasaki et al., Nat Aging 2022）。これを足掛かりに、本研究では、時間生物学に基づいた時間医薬イノベーションの創出を目指す。時間をコントロールして病気を治すを合言葉にこれまでの疾患概念や創薬の在り方に新たな視座をもたらすのみならず、具体的なunmet medical needsに対する新しい治療薬・治療法を提案するための基盤研究を展開する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究計画に従って、時間生物学に立脚した時間医薬イノベーションの創出という目標に向け、生物時計という新たな視点からの疾患治療法提案のための基礎研究を展開した。生体リズム調整薬を開発するためには、生体リズムを生み出す脳内の最高位中枢器官である視交叉上核（Suprachiasmatic nucleus: SCN）を標的とした研究が不可欠である。これに関し、前年度までに同定したSCN局在型オーファン受容体タンパク質Gpr176と神経伝達物質NMU/NMSの協調作用（BPB 2022; Nat Commun 2016)ならびにアルギニンバソプレシン（AVP）-V1a受容体を介した明暗サイクル再同調系（PNAS 2023）を統合的に解明するための研究を推進することができた。またさらに、末梢組織疾患の治療に向けた研究においては、薬物間相互作用（DDI）に関する薬物代謝酵素の翻訳後発現調節の発見（Fujita et al., Biol Pharm Bull 47:1218, 2024）、小型DREADD二重搭載による体温の自在コントロール（Miyake et al., Cell Rep Methods 4:100881, 2024）およびヒト臨床検査のための眼機能検査バイオマーカーの同定に成功した（Nguyen Pham et al., iScience 28:111808, 2025）。また当年度は、上述の研究成果をとりまとめた英文総説を2報発表することもできた（Hsiao and Doi: Int Rev Cell Mol Biol 2024; Miyake et al., Adv Exp Med Biol 2024)。このように、当初の計画どおりの探索研究とその成果に基づいた発展研究を実施することができており、目標達成に向けて今後の研究に必要な基礎的成果を得ることができたといえる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の研究計画に従って体内時計という視点からの新たな疾患治療法の提案を目指した調査スクリーニングを行った結果、研究が順調に進み、予想を上まわる良好な研究成果をあげることができた。すなわち、時間創薬で重要となる薬物間相互作用（Drug-Drug Interaction）に関して薬物代謝酵素CYP3A4が従来から知られるmRNAレベルの発現制御のみならず翻訳後のタンパク質分解による制御を受けることを明らかにすることができた（Fujita et al., Biol Pharm Bull 47:1218, 2024）。これに加え、さらに重要な成果として、現在神経科学の分野で汎用される化学遺伝学ツールDREADDのサイズ縮小に成功し、促進型/抑制型ツールの単一AAVウイルスへの二重搭載による体温の自在コントロールを実現することができた（Miyake et al., Cell Rep Methods 4:100881, 2024）。局所ステロイドホルモン合成リズムの再活性化による眼瞼マイボーム腺機能不全・ドライアイ治療に向けた研究では、ヒト臨床試験において必要となるマイボーム腺局所のステロイド代謝マーカーを同定しその定量的検出法の樹立に成功した（Nguyen Pham et al., iScience 28:111808, 2025）。このように、当初の計画どおりの探索研究を実施することができており、時間生物学の原理に基づいた新たな疾病治療法の開発に向け、今後の研究展開の土台となる重要な所見と複数の基盤となる技術ツールや臨床バイオマーカーを取得することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
2024年度に引き続き、当初の研究計画に従って時間生物学に立脚した時間医薬イノベーションの創出という目標に向け、生物時計を基盤とした新たな疾患治療法の提案のための基礎研究を展開する。特に、前年度までの研究調査によって良好な結果が得られつつある下記の課題に重点をおいて研究を進める。具体的には、体内時計の最高位中枢器官を標的とした研究において我々は初年度オーファン受容体Gpr176が神経ペプチドNMS/NMUとの協調により体内時計の光位相同調にも寄与することを見出した（Biol Pharm Bull 2022）。当研究ではこれらの上に立ち、引き続き体内時計の中枢を標的とした時間治療薬の開発を目指す。さらに、本研究では、ヒトの早朝覚醒に/朝型に最も強く相関するG蛋白質制御因子RGS16の解析とGpr176下流の三量体G蛋白質Gzに注目した解析を行ってきており（IJMS 2020; Nat Commun 2011）、これを基盤にしたSCN内Gタンパク質シグナル制御研究を引き続き行う。末梢組織疾患の治療に向けた研究においては、2022/2023/2024年度及びこれまでに代表者が得てきた基盤データ ①NMN点眼による加齢性ドライアイ症改善（Ocul Surf 2022; Nat Aging 2022）、②ヒト臨床検査のための眼機能検査バイオマーカーの同定と検出法の確立（iScience 2025）、③漸次的温度変化を介した時計蛋白質発現リズム活性化による皮膚創傷治癒改善（Cell Rep 2023; Biol Pharm Bull 2024）、および④小型DREADD二重搭載による体温の自在コントロール（Cell Rep Methods 2024）とAI画像解析技術を用いた基礎体温変動の検出法（PLoS One 2021）を軸に、引き続き当初計画に従い研究を進めてゆく計画である。
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| Assessment Rating |
Interim Assessment
A: 順調に研究が進展しており、期待どおりの成果が見込まれる
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