Integrated analyses of LUBAC-mediated linear ubiquitination

• Project/Area Number: 22H04988
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Broad Section H
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 岩井 一宏 京都大学, 医学研究科, 教授 (60252459)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森信 暁雄 京都大学, 医学研究科, 教授 (10294216)
• Project Period (FY): 2022-04-27 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2025)
• Budget Amount: ¥192,660,000 (Direct Cost: ¥148,200,000、Indirect Cost: ¥44,460,000); Fiscal Year 2025: ¥37,440,000 (Direct Cost: ¥28,800,000、Indirect Cost: ¥8,640,000); Fiscal Year 2024: ¥37,700,000 (Direct Cost: ¥29,000,000、Indirect Cost: ¥8,700,000); Fiscal Year 2023: ¥40,040,000 (Direct Cost: ¥30,800,000、Indirect Cost: ¥9,240,000); Fiscal Year 2022: ¥37,960,000 (Direct Cost: ¥29,200,000、Indirect Cost: ¥8,760,000)
• Keywords: 炎症シグナル / 直鎖状ユビキチン鎖 / 自己免疫疾患 / 癌慢性炎症 / 細胞死 / 自己炎症性疾患 / グリコーゲン代謝異常

Outline of Research at the Start

研究代表者が発見した直鎖状ユビキチン鎖はLUBACリガーゼによって特異的に生成される新規シグナル伝達に寄与する翻訳後修飾である。代表者はこれまで多彩な手法を用いて解析を進め、世界のLUBAC、直鎖状ユビキチン鎖研究をリードしてきた。本研究では予備的知見を踏まえて、LUBACが生成する直鎖状ユビキチン鎖の癌治療への応用、自己免疫疾患、感染症制御、グリコーゲン代謝調節における役割などの研究を推進する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題では研究代表者が発見し、発展させてきた直鎖状ユビキチン鎖、LUBACの研究の中で、未解明の機能発現メカニズム、LUBACの新たな機能、疾患研究への展開を目指して、研究を推進している。2年目である本年度は以下の3項目から研究を推進し、以下の結果を得た。1) 直鎖状ユビキチン鎖生成亢進による自己免疫疾患の発症機構ではLUBACの機能亢進によってマウスで全身性エリテマトーデス（SLE）が発症すること、LUBACを活性化するHOIL-1Lの遺伝子多型がヒトSLEのヒトSLEの疾患感受性遺伝子であることをJCI insight誌に発表した。2) 直鎖状ユビキチン鎖を選択的に切断する酵素であるOTULINの両遺伝子座の変異よって、ORASと称される自己炎症性疾患が発症することが報告されていた。北海道大学の症例を解析し、片アレルの変異でもドミナントネガティブ変異体でORASが発症することを示した。また、LUBACの機能低下に起因する自己炎症性疾患には2つのタイプがあるが、LUBACサブユニットの変異では免疫不全+自己炎症性疾患、OTULIN変異では自己炎症性疾患のみという異なる表現系を示す理由はNF-kappaB活性化抑制の有無であることを示した( J Exp Med印刷中)。3) HOIL-1L変異のゲノム変異はSLE以外にも異常グリコーゲンの蓄積によるポリグルコサン小体ミオパチーを呈する患者が報告されている。HOIL-1LはLUBACのサブユニットの1つで直鎖状ユビキチン鎖生成に寄与しているが、HOIl-1Lも酵素活性を有する。申請者らはHOIL-1Lの変異によってグリコーゲン代謝異常が生じるメカニズムを解析し、グリコーゲン代謝異常は直鎖状ユビキチン鎖生成能ではなく、HOIL-1Lのリガーゼ活性の欠失によって惹起されることを明らかにした(Acta Neuropathol 2024)。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

感染への寄与については、申請者の仮説を検証できず、やむなく研究を中止したが、他の項目については、すでに論文が出版、受理されているなど、順調に進捗している。

Strategy for Future Research Activity

感染への寄与の研究は中止したが、それ以外の研究については当初の計画にそって推進する。

Assessment Rating

Interim Assessment Comments (Rating)

A: In light of the aim of introducing the research area into the research categories, the expected progress has been made in research.

Research Products

• [Int'l Joint Research] サウスウエスタン医科大学(米国)
• [Int'l Joint Research] テキサス大学 サウスウエスタン医科大学(米国)
• [Journal Article] Attenuation of HOIL-1L ligase activity promotes systemic autoimmune disorders by augmenting linear ubiquitin signaling (2024)
  • Author(s): Fuseya Yasuhiro、Kadoba Keiichiro、Liu Xiaoxi、Suetsugu Hiroyuki、Iwasaki Takeshi、Ohmura Koichiro、Sumida Takayuki、Kochi Yuta、Morinobu Akio、Terao Chikashi、Iwai Kazuhiro
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 9 Issue: 3
  • DOI: 10.1172/jci.insight.171108
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Myofiber-type-dependent ‘boulder’ or ‘multitudinous pebble’ formations across distinct amylopectinoses (2024)
  • Author(s): Mitra Sharmistha、Chen Baozhi、Shelton John M.、Nitschke Silvia、Wu Jun、Covington Lindsay、Dear Mathew、Lynn Tori、Verma Mayank、Nitschke Felix、Fuseya Yasuhiro、Iwai Kazuhiro、Evers Bret M.、Minassian Berge A.
  • Journal Title: Acta Neuropathologica Volume: 147 Issue: 1
  • DOI: 10.1007/s00401-024-02698-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Linear ubiquitination‐induced necrotic tumor remodeling elicits immune evasion (2023)
  • Author(s): Sasaki Katsuhiro、Hayamizu Yoshie、Murakami Ryuji、Toi Masakazu、Iwai Kazuhiro
  • Journal Title: FEBS Letters Volume: 597 Issue: 9 Pages: 1193-1212
  • DOI: 10.1002/1873-3468.14623
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Solution structure of the HOIL-1L NZF domain reveals a conformational switch regulating linear ubiquitin affinity (2023)
  • Author(s): Walinda Erik、Sugase Kenji、Ishii Naoki、Shirakawa Masahiro、Iwai Kazuhiro、Morimoto Daichi
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 299 Issue: 9 Pages: 105165-105165
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2023.105165
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] LUBAC-mediated linear ubiquitination in tissue homeostasis and disease (2023)
  • Author(s): Sasaki Katsuhiro、Iwai Kazuhiro
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: 174 Issue: 2 Pages: 99-107
  • DOI: 10.1093/jb/mvad045
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structural insight into the recognition of the linear ubiquitin assembly complex by <i>Shigella</i> E3 ligase IpaH1.4/2.5 (2023)
  • Author(s): Hiragi Keito、Nishide Akira、Takagi Kenji、Iwai Kazuhiro、Kim Minsoo、Mizushima Tsunehiro
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: 173 Issue: 4 Pages: 317-326
  • DOI: 10.1093/jb/mvac109
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oxygen modulates iron homeostasis by switching iron-sensing of NCOA4 (2023)
  • Author(s): Kuno Sota、Iwai Kazuhiro
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 299 Issue: 5 Pages: 104701-104701
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2023.104701
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] HOIL1 regulates group 2 innate lymphoid cell numbers and type 2 inflammation in the small intestine (2022)
  • Author(s): Wood Matthew J.、Marshall Jeffrey N.、Hartley Victoria L.、Liu Ta-Chiang、Iwai Kazuhiro、Stappenbeck Thaddeus S.、MacDuff Donna A.
  • Journal Title: Mucosal Immunology Volume: 15 Issue: 4 Pages: 642-655
  • DOI: 10.1038/s41385-022-00520-z
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Genetic deletion and pharmacologic inhibition of E3 ubiquitin ligase HOIP impairs the propagation of myeloid leukemia (2022)
  • Author(s): Jimbo Koji、Hattori Ayuna、Koide Shuhei、Ito Takahiro、Sasaki Katsuhiro、Iwai Kazuhiro、Nannya Yasuhito、Iwama Atsushi、Tojo Arinobu、Konuma Takaaki
  • Journal Title: Leukemia Volume: 37 Issue: 1 Pages: 122-133
  • DOI: 10.1038/s41375-022-01750-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential involvement of <scp>LUBAC</scp> ‐mediated linear ubiquitination in intestinal epithelial cells and macrophages during intestinal inflammation (2022)
  • Author(s): Sakamoto Yusuke、Sasaki Katsuhiro、Omatsu Mayuki、Hamada Kensuke、Nakanishi Yuki、Itatani Yoshiro、Kawada Kenji、Obama Kazutaka、Seno Hiroshi、Iwai Kazuhiro
  • Journal Title: The Journal of Pathology Volume: 259 Issue: 3 Pages: 304-317
  • DOI: 10.1002/path.6042
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of linear ubiquitination in inflammatory responses and tissue homeostasis (2022)
  • Author(s): Sasaki Katsuhiro、Iwai Kazuhiro
  • Journal Title: International Immunology Volume: 35 Issue: 1 Pages: 19-25
  • DOI: 10.1093/intimm/dxac047
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Linear ubiquitination: Unexpected regulation and involvement in immunological disorders. (2023)
  • Author(s): Iwai, K.
  • Organizer: 東京大学定量生命科学研究所 セミナー
  • Invited
• [Presentation] Linear ubiquitination an emerging regulator of inflammatory diseases and oncogenesis (2023)
  • Author(s): Iwai, K
  • Organizer: NCI CCR Cancer Innovation Laboratory Seminar series.
  • Invited
• [Presentation] 新たなシグナル伝達系である直鎖状ユビキチン鎖の生成異常と自己炎症性疾患 (2023)
  • Author(s): 岩井 一宏
  • Organizer: 第13回関東免疫不全研究会
  • Invited
• [Presentation] 直鎖状ユビキチン鎖、LUBACの発見とその生理的、病理的役割 (2023)
  • Author(s): 岩井 一宏
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会 シンポジウム 「日本発のLUBAC、直鎖状ユビキチン鎖研究の新展開」
  • Invited
• [Presentation] 新たな炎症応答シグナル系、直鎖状ユビキチン鎖とその生成異常による疾患 (2023)
  • Author(s): 岩井 一宏
  • Organizer: 第60回日本小児アレルギー学会学術大会 特別講演
  • Invited
• [Presentation] Unexpected functions of HOIL-1L E3: regulation of LUBAC, glycogen metabolism and beyond (2022)
  • Author(s): Iwai, K.
  • Organizer: EMBO Workshop “Ubiquitin and ubiquitin-like proteins in health and disease
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Unexpected regulation and function of LUBAC-mediated linear ubiquitination in immunity (2022)
  • Author(s): Iwai, K.
  • Organizer: The first OIST-Kyoto University Joint Workshop “Challenges in Biomedical Complexities”
• [Presentation] Regulation and function of LUBAC-mediated linear ubiquitination in immunity (2022)
  • Author(s): Iwai, K.
  • Organizer: The International Symposium in Tokyo 2022 “Ubiquitin New Frontier “ from Neo-Biology to Targeted Protein Degradation”
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 京都大学・大学院医学研究科・細胞機能制御学
  • URL: https://www.mcp-kyoto-u.jp
• [Remarks] 京都大学・大学院医学研究科・細胞機能制御学
  • URL: https://www.mcp-kyoto-u.jp/