Integrated analyses of LUBAC-mediated linear ubiquitination

• Project/Area Number: 22H04988
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Broad Section H
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 岩井 一宏 京都大学, 医学研究科, 教授 (60252459)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森信 暁雄 京都大学, 医学研究科, 教授 (10294216)
• Project Period (FY): 2022-04-27 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2025)
• Budget Amount: ¥192,660,000 (Direct Cost: ¥148,200,000、Indirect Cost: ¥44,460,000); Fiscal Year 2025: ¥37,440,000 (Direct Cost: ¥28,800,000、Indirect Cost: ¥8,640,000); Fiscal Year 2024: ¥37,700,000 (Direct Cost: ¥29,000,000、Indirect Cost: ¥8,700,000); Fiscal Year 2023: ¥40,040,000 (Direct Cost: ¥30,800,000、Indirect Cost: ¥9,240,000); Fiscal Year 2022: ¥37,960,000 (Direct Cost: ¥29,200,000、Indirect Cost: ¥8,760,000)
• Keywords: 炎症シグナル / 直鎖状ユビキチン鎖 / 自己免疫疾患 / 癌慢性炎症 / 細胞死 / 自己炎症性疾患 / グリコーゲン代謝異常

Outline of Research at the Start

研究代表者が発見した直鎖状ユビキチン鎖はLUBACリガーゼによって特異的に生成される新規シグナル伝達に寄与する翻訳後修飾である。代表者はこれまで多彩な手法を用いて解析を進め、世界のLUBAC、直鎖状ユビキチン鎖研究をリードしてきた。本研究では予備的知見を踏まえて、LUBACが生成する直鎖状ユビキチン鎖の癌治療への応用、自己免疫疾患、感染症制御、グリコーゲン代謝調節における役割などの研究を推進する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題では研究代表者が発見し、発展させてきた直鎖状ユビキチン鎖、LUBACの研究の中で、未解明の機能発現メカニズム、LUBACの新たな機能、疾患研究への展開を目指して研究を推進している。3年目である本年度は以下の3項目から研究を推進し、下述の結果を得た。1) 直鎖状ユビキチン鎖生成亢進による自己免疫疾患の発症機構では、昨年度LUBACの機能亢進がヒトおよびマウスの全身性エリテマトーデス（SLE）に寄与することを発表した。その発表論文で、LUBACの機能亢進マウスではI型インターフェロン産生が亢進していることを見出していた。しかしながら、これまでLUBACのI型インターフェロン産生への寄与は報告されていないので、本年度はその分子メカニズムの解析を推進した。2) ヒトでは直鎖状ユビキチン鎖を生成する酵素はLUBACのみであると考えられているが、LUBACは自らのみが生成する直鎖状ユビキチン鎖と特異的に結合するドメイン（NZFドメイン）を2つ有している。そこで、産生する酵素がその生成産物である直鎖状ユビキチン鎖を認識する必要性、役割の解析を推進した。そして、LUBACの直鎖状ユビキチン鎖結合能はLUBACの2つの機能（NF-kB活性化と細胞死抑制）に必須であることを示し、Cell Death Disease誌に報告した。3) HOIL-1L変異のゲノム変異はSLE以外にも異常グリコーゲンの蓄積によるポリグルコサン小体ミオパチーを呈する患者が報告されている。HOIL-1LはLUBACのサブユニットの1つで直鎖状ユビキチン鎖生成に寄与しているが、HOIl-1Lも酵素活性を有する。申請者らはHOIL-1Lの酵素活性がグリコーゲン代謝制御に必須であることを見出していたので、本年度はそのメカニズムの解明を推進した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

感染への寄与については、申請者の仮説を検証できず、やむなく研究を中止したが、他の項目については、すでに論文が出版、受理されているなど、順調に進捗している。

Strategy for Future Research Activity

感染への寄与の研究は中止したが、それ以外の研究については当初の計画にそって推進する。

Assessment Rating

Interim Assessment

A: 順調に研究が進展しており、期待どおりの成果が見込まれる

Research Products

• [Int'l Joint Research] National Institutes of Health(米国)
• [Int'l Joint Research] University of Cologne(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] サウスウエスタン医科大学(米国)
• [Int'l Joint Research] テキサス大学 サウスウエスタン医科大学(米国)
• [Journal Article] Biallelic human SHARPIN loss of function induces autoinflammation and immunodeficiency (2024)
  • Author(s): Oda Hirotsugu、Manthiram Kalpana、Chavan Pallavi Pimpale、Rieser Eva、et al.
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: 25 Issue: 5 Pages: 764-777
  • DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] HOIL-1L deficiency induces cell cycle alteration which causes immaturity of skeletal muscle and cardiomyocytes (2024)
  • Author(s): Akagi Kentaro、Baba Shiro、Fujita Hiroaki、Fuseya Yasuhiro、Yoshinaga Daisuke、Kubota Hirohito、Kume Eitaro、Fukumura Fumiaki、Matsuda Koichi、Tanaka Takayuki、Hirata Takuya、Saito Megumu K.、Iwai Kazuhiro、Takita Junko
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 14 Issue: 1 Pages: 8871-8871
  • DOI: 10.1038/s41598-024-57504-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A de novo dominant-negative variant is associated with OTULIN-related autoinflammatory syndrome (2024)
  • Author(s): Takeda Yukiko、Ueki Masahiro、Matsuhiro Junpei、Walinda Erik、 et al.
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine Volume: 221 Issue: 6 Pages: 1-20
  • DOI: 10.1084/jem.20231941
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Synergistic involvement of the NZF domains of the LUBAC accessory subunits HOIL-1L and SHARPIN in the regulation of LUBAC function (2024)
  • Author(s): Toda Yusuke、Fujita Hiroaki、Mino Koshiki、Koyama Takuto、Matsuoka Seiji、Kaizuka Toshie、Agawa Mari、Matsumoto Shigeyuki、Idei Akiko、Nishikori Momoko、Okuno Yasushi、Osada Hiroyuki、Yoshida Minoru、Takaori-Kondo Akifumi、Iwai Kazuhiro
  • Journal Title: Cell Death & Disease Volume: 15 Issue: 11 Pages: 813-813
  • DOI: 10.1038/s41419-024-07199-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Attenuation of HOIL-1L ligase activity promotes systemic autoimmune disorders by augmenting linear ubiquitin signaling (2024)
  • Author(s): Fuseya Yasuhiro、Kadoba Keiichiro、Liu Xiaoxi、Suetsugu Hiroyuki、Iwasaki Takeshi、Ohmura Koichiro、Sumida Takayuki、Kochi Yuta、Morinobu Akio、Terao Chikashi、Iwai Kazuhiro
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 9 Issue: 3
  • DOI: 10.1172/jci.insight.171108
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Myofiber-type-dependent ‘boulder’ or ‘multitudinous pebble’ formations across distinct amylopectinoses (2024)
  • Author(s): Mitra Sharmistha、Chen Baozhi、Shelton John M.、Nitschke Silvia、Wu Jun、Covington Lindsay、Dear Mathew、Lynn Tori、Verma Mayank、Nitschke Felix、Fuseya Yasuhiro、Iwai Kazuhiro、Evers Bret M.、Minassian Berge A.
  • Journal Title: Acta Neuropathologica Volume: 147 Issue: 1
  • DOI: 10.1007/s00401-024-02698-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Linear ubiquitination‐induced necrotic tumor remodeling elicits immune evasion (2023)
  • Author(s): Sasaki Katsuhiro、Hayamizu Yoshie、Murakami Ryuji、Toi Masakazu、Iwai Kazuhiro
  • Journal Title: FEBS Letters Volume: 597 Issue: 9 Pages: 1193-1212
  • DOI: 10.1002/1873-3468.14623
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Solution structure of the HOIL-1L NZF domain reveals a conformational switch regulating linear ubiquitin affinity (2023)
  • Author(s): Walinda Erik、Sugase Kenji、Ishii Naoki、Shirakawa Masahiro、Iwai Kazuhiro、Morimoto Daichi
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 299 Issue: 9 Pages: 105165-105165
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2023.105165
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] LUBAC-mediated linear ubiquitination in tissue homeostasis and disease (2023)
  • Author(s): Sasaki Katsuhiro、Iwai Kazuhiro
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: 174 Issue: 2 Pages: 99-107
  • DOI: 10.1093/jb/mvad045
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structural insight into the recognition of the linear ubiquitin assembly complex by <i>Shigella</i> E3 ligase IpaH1.4/2.5 (2023)
  • Author(s): Hiragi Keito、Nishide Akira、Takagi Kenji、Iwai Kazuhiro、Kim Minsoo、Mizushima Tsunehiro
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: 173 Issue: 4 Pages: 317-326
  • DOI: 10.1093/jb/mvac109
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oxygen modulates iron homeostasis by switching iron-sensing of NCOA4 (2023)
  • Author(s): Kuno Sota、Iwai Kazuhiro
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 299 Issue: 5 Pages: 104701-104701
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2023.104701
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] HOIL1 regulates group 2 innate lymphoid cell numbers and type 2 inflammation in the small intestine (2022)
  • Author(s): Wood Matthew J.、Marshall Jeffrey N.、Hartley Victoria L.、Liu Ta-Chiang、Iwai Kazuhiro、Stappenbeck Thaddeus S.、MacDuff Donna A.
  • Journal Title: Mucosal Immunology Volume: 15 Issue: 4 Pages: 642-655
  • DOI: 10.1038/s41385-022-00520-z
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Genetic deletion and pharmacologic inhibition of E3 ubiquitin ligase HOIP impairs the propagation of myeloid leukemia (2022)
  • Author(s): Jimbo Koji、Hattori Ayuna、Koide Shuhei、Ito Takahiro、Sasaki Katsuhiro、Iwai Kazuhiro、Nannya Yasuhito、Iwama Atsushi、Tojo Arinobu、Konuma Takaaki
  • Journal Title: Leukemia Volume: 37 Issue: 1 Pages: 122-133
  • DOI: 10.1038/s41375-022-01750-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential involvement of <scp>LUBAC</scp> ‐mediated linear ubiquitination in intestinal epithelial cells and macrophages during intestinal inflammation (2022)
  • Author(s): Sakamoto Yusuke、Sasaki Katsuhiro、Omatsu Mayuki、Hamada Kensuke、Nakanishi Yuki、Itatani Yoshiro、Kawada Kenji、Obama Kazutaka、Seno Hiroshi、Iwai Kazuhiro
  • Journal Title: The Journal of Pathology Volume: 259 Issue: 3 Pages: 304-317
  • DOI: 10.1002/path.6042
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of linear ubiquitination in inflammatory responses and tissue homeostasis (2022)
  • Author(s): Sasaki Katsuhiro、Iwai Kazuhiro
  • Journal Title: International Immunology Volume: 35 Issue: 1 Pages: 19-25
  • DOI: 10.1093/intimm/dxac047
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Ubiquitin in signaling: a tale of atypical liner ubiquitin chain. (2025)
  • Author(s): Iwai, K.
  • Organizer: ProUPS-25 conference conducted at SRM University
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ユビキチンの新たな機能と免疫疾患 (2024)
  • Author(s): 岩井 一宏
  • Organizer: 大阪大学医学振興銀杏会
  • Invited
• [Presentation] 分解ではなく、シグナル伝達に関わるユビキチン修飾系：直鎖状ユビキチン鎖の発見とその機能 (2024)
  • Author(s): 岩井 一宏
  • Organizer: 立命館大学 生命医科学コロキウム
  • Invited
• [Presentation] Linear ubiquitination in inflammatory diseases (2024)
  • Author(s): Iwai, K.
  • Organizer: The 97th Annual Meetings of Japanese Biochemical Society
  • Invited
• [Presentation] Linear ubiquitination: Unexpected regulation and involvement in immunological disorders. (2023)
  • Author(s): Iwai, K.
  • Organizer: 東京大学定量生命科学研究所 セミナー
  • Invited
• [Presentation] Linear ubiquitination an emerging regulator of inflammatory diseases and oncogenesis (2023)
  • Author(s): Iwai, K
  • Organizer: NCI CCR Cancer Innovation Laboratory Seminar series.
  • Invited
• [Presentation] 新たなシグナル伝達系である直鎖状ユビキチン鎖の生成異常と自己炎症性疾患 (2023)
  • Author(s): 岩井 一宏
  • Organizer: 第13回関東免疫不全研究会
  • Invited
• [Presentation] 直鎖状ユビキチン鎖、LUBACの発見とその生理的、病理的役割 (2023)
  • Author(s): 岩井 一宏
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会 シンポジウム 「日本発のLUBAC、直鎖状ユビキチン鎖研究の新展開」
  • Invited
• [Presentation] 新たな炎症応答シグナル系、直鎖状ユビキチン鎖とその生成異常による疾患 (2023)
  • Author(s): 岩井 一宏
  • Organizer: 第60回日本小児アレルギー学会学術大会 特別講演
  • Invited
• [Presentation] Unexpected functions of HOIL-1L E3: regulation of LUBAC, glycogen metabolism and beyond (2022)
  • Author(s): Iwai, K.
  • Organizer: EMBO Workshop “Ubiquitin and ubiquitin-like proteins in health and disease
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Unexpected regulation and function of LUBAC-mediated linear ubiquitination in immunity (2022)
  • Author(s): Iwai, K.
  • Organizer: The first OIST-Kyoto University Joint Workshop “Challenges in Biomedical Complexities”
• [Presentation] Regulation and function of LUBAC-mediated linear ubiquitination in immunity (2022)
  • Author(s): Iwai, K.
  • Organizer: The International Symposium in Tokyo 2022 “Ubiquitin New Frontier “ from Neo-Biology to Targeted Protein Degradation”
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 京都大学・大学院医学研究科・細胞機能制御学
  • URL: https://www.mcp-kyoto-u.jp
• [Remarks] 京都大学・大学院医学研究科・細胞機能制御学
  • URL: https://www.mcp-kyoto-u.jp/