Understanding the pathogenesis of infectious and immune diseases through integrated understanding of host-pathogen interactions

• Project/Area Number: 22H04989
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Broad Section H
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 荒瀬 尚 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10261900)
• Project Period (FY): 2022-04-27 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥192,790,000 (Direct Cost: ¥148,300,000、Indirect Cost: ¥44,490,000); Fiscal Year 2025: ¥37,700,000 (Direct Cost: ¥29,000,000、Indirect Cost: ¥8,700,000); Fiscal Year 2024: ¥37,700,000 (Direct Cost: ¥29,000,000、Indirect Cost: ¥8,700,000); Fiscal Year 2023: ¥37,700,000 (Direct Cost: ¥29,000,000、Indirect Cost: ¥8,700,000); Fiscal Year 2022: ¥41,990,000 (Direct Cost: ¥32,300,000、Indirect Cost: ¥9,690,000)
• Keywords: 宿主病原体相互作用 / ウイルス再活性化 / 免疫異常

Outline of Research at the Start

免疫システムは病原体とともに進化してきた生体防御システムであり、ウイルス等の病原体を特異的に攻撃する。しかし、免疫システムが正常に制御されないと自己免疫疾患が発症したり、感染症が重症化したりする。実際、多くの自己免疫疾患はなんらかの感染症を契機に発症するが、そのメカニズムは明らかでない。また、感染症においてもなぜ特定の人のみが重症化するのかは不明である。そこで、本研究では、宿主―病原体相互作用を統合的解明し感染症等によって生じる免疫異常の原因解明を行う。

Outline of Annual Research Achievements

免疫システムは病原体とともに進化してきた生体防御システムであり、ウイルス等の病原体を特異的に攻撃する。しかし、免疫システムが正常に制御されないと自己免疫疾患が発症したり、感染症が重症化したりする。実際、多くの自己免疫疾患はなんらかの感染症を契機に発症するが、そのメカニズムは明らかでない。新型コロナウイルス感染症においても、なぜ特定の人のみが重症化するのか、どのようなメカニズムで肺炎が発症するかは不明である。このように、感染症は様々な免疫異常と密接に関与しており、その原因を解明するためには、ウイルス等の病原体と宿主免疫との相互作用を解明することが必要である 。申請者はこれまでペア型受容体を中心に宿主病原体相互作用、特に病原体の免疫逃避機構や病原体の認識機構を解明してきた。そこで、本研究では、さらに宿主―病原体相互作用を統合的解明し感染症によって生じる免疫異常の原因解明を目的とする。本年度は、主に、自己免疫疾患の発症に関与していると考えられるEBウイルスが免疫機構にどの様な影響を与えるかの解析を行なった。その結果、EBウイルス分子の中に免疫の中心分子であるMHCの機能を大きく変える分子があることが明らかになった。さらに、ウイルス分子がどの様に免疫異常を引き起こすかをSingle cell RNA-seqを用いて解析を行なうことによってこれまでに知られていない新たなウイルス分子と宿主分子との相互作用が明らかになり、EBウイルスによる免疫異常の誘導に関与している可能性が明らかになった。さらに、様々な病原体と宿主分子との相互作用を研究することにより、感染症に伴う免疫異常の分子機構の解明が期待される。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

EBウイルスの再活性化に伴う免疫異常を明らかにするために、ウイルスの再活性化が免疫応答の中心的な役割を担っている主要組織適合性複合体遺伝子（MHC）の機能を中心にどの様な影響を与えるかを解析した。その結果、これまでに知られていない全く新たな免疫異常を引き起こす分子機構が明らかになった。このように、ウイルスと免疫分子との相互作用を解析することにより新たな宿主病原体相互作用が明らかになってきており、順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

本研究により、EBウイルスの再活性化がMHCの機能を明らかになってきたので、EBウイルスによって引き起こされるMHCの機能異常がどの様に免疫異常を引き起こすかの解析を行う予定である。また、EBウイルス以外のウイルスや宿主因子に同様な機能を示す分子がないかを解明する予定である。特に、B細胞やT細胞の抗原認識にどの様な影響を与えるかを解析し、感染によって引き起こされる免疫異常のメカニズムを解明する。本研究により新たな宿主ー病原体相互作用の機能が明らかになることが期待される。

Assessment Rating

Interim Assessment Comments (Rating)

A: In light of the aim of introducing the research area into the research categories, the expected progress has been made in research.

Research Products

• [Journal Article] Extracellular transportation of α-synuclein by HLA class II molecules (2023)
  • Author(s): Tatsuhiko Ozono, et al
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 644 Pages: 25-33
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.12.082
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] SARS-CoV-2 ORF8 is a viral cytokine regulating immune responses (2022)
  • Author(s): Kohyama Masako、Suzuki Tatsuya、Nakai Wataru、Ono Chikako、Matsuoka Sumiko、Iwatani Koichi、Liu Yafei、Sakai Yusuke、Nakagawa Atsushi、Tomii Keisuke、Ohmura Koichiro、Okada Masato、Matsuura Yoshiharu、Ohshima Shiro、Maeda Yusuke、Okamoto Toru、Arase Hisashi
  • Journal Title: International Immunology Volume: 35 Issue: 1 Pages: 43-52
  • DOI: 10.1093/intimm/dxac044
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Landscape of infection enhancing antibodies in COVID-19 and healthy donors (2022)
  • Author(s): Ismanto Hendra S.、Xu Zichang、Saputri Dianita S.、Wilamowski Jan、Li Songling、Nugraha Dendi K.、Horiguchi Yasuhiko、Okada Masato、Arase Hisashi、Standley Daron M
  • Journal Title: Computational and Structural Biotechnology Journal Volume: 20 Pages: 6033-6040
  • DOI: 10.1016/j.csbj.2022.11.001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A tetravalent TREM2 agonistic antibody reduced amyloid pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease (2022)
  • Author(s): Zhao Peng、Xu Yuanzhong、Jiang LuLin、Fan Xuejun、Li Leike、Li Xin、Arase Hisashi、Zhao Yingjun、Cao Wei、Zheng Hui、Xu Huaxi、Tong Qingchun、Zhang Ningyan、An Zhiqiang
  • Journal Title: Science Translational Medicine Volume: 14 Issue: 661
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.abq0095
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] SARS-CoV-2 S2?targeted vaccination elicits broadly neutralizing antibodies (2022)
  • Author(s): Ng Kevin W.、Faulkner Nikhil、Finsterbusch Katja、Wu Mary、Harvey Ruth、Hussain Saira、Greco Maria、Liu Yafei、Kjaer Svend、Swanton Charles、Gandhi Sonia、Beale Rupert、Gamblin Steve J.、Cherepanov Peter、McCauley John、Daniels Rodney、Howell Michael、Arase Hisashi、Wack Andreas、Bauer David L.V.、Kassiotis George
  • Journal Title: Science Translational Medicine Volume: 14 Issue: 655
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.abn3715
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Discovery and engineering of an anti-TREM2 antibody to promote amyloid plaque clearance by microglia in 5XFAD mice (2022)
  • Author(s): Zhao Peng、Xu Yuanzhong、Fan Xuejun、Li Leike、Li Xin、Arase Hisashi、Tong Qingchun、Zhang Ningyan、An Zhiqiang
  • Journal Title: mAbs Volume: 14 Issue: 1
  • DOI: 10.1080/19420862.2022.2107971
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Regulation of Siglec-7-mediated varicella-zoster virus infection of primary monocytes by cis-ligands (2022)
  • Author(s): Suenaga Tadahiro、Mori Yasuko、Suzutani Tatsuo、Arase Hisashi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 613 Pages: 41-46
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.04.111
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] LILRB2-mediated TREM2 signaling inhibition suppresses microglia functions (2022)
  • Author(s): Zhao Peng、Xu Yuanzhong、Jiang Lu-Lin、Fan Xuejun、Ku Zhiqiang、Li Leike、Liu Xiaoye、Deng Mi、Arase Hisashi、Zhu Jay-Jiguang、Huang Timothy Y.、Zhao Yingjun、Zhang Chengcheng、Xu Huaxi、Tong Qingchun、Zhang Ningyan、An Zhiqiang
  • Journal Title: Molecular Neurodegeneration Volume: 17 Issue: 1
  • DOI: 10.1186/s13024-022-00550-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mechanisms for Host Immune Evasion Mediated by Plasmodium falciparum-Infected Erythrocyte Surface Antigens (2022)
  • Author(s): Akihito Sakoguchi, Hisashi Arase
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 13 Pages: 901864-901864
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.901864
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Novel function of MHC molecules in the pathogenesis of autoimmune diseases (2022)
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Organizer: 第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Invited
• [Presentation] ネオセルフによる新たな自己免疫疾患発症機構 (2022)
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Organizer: 第44回日本造血・免疫細胞療法学会総会
  • Invited
• [Presentation] HLA の新たな抗原提示形態：ネオセルフによる新たな自己免疫疾患発症機構 (2022)
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Organizer: 第30回日本組織適合性学会
  • Invited
• [Presentation] ネオセルフによる新たな自己免疫疾患発症機構 (2022)
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Organizer: 第73回日本皮膚科学会中部支部学術大会
  • Invited
• [Presentation] Host-pathogen interaction in SARS-CoV-2 infection (2022)
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Organizer: 第51回日本免疫学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] ウイルス感染による MHC の機能異常と自己免疫疾患 (2022)
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Organizer: 第7回日本骨免疫学会ウィンタースクール
  • Invited
• [Book] 「実験医学」免疫寛容の破綻による自己抗体の新たな産生機構 (2022)
  • Author(s): 金暉、荒瀬尚
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 「炎症と免疫」SARS-CoV-2に対する感染増強抗体 (2022)
  • Author(s): 荒瀬 尚
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 先端医学社
• [Remarks] 大阪大学微生物病研究所免疫化学分野ホームページ
  • URL: http://immchem.biken.osaka-u.ac.jp