| Project/Area Number |
22K05090
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 33020:Synthetic organic chemistry-related
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
菅 博幸 信州大学, 学術研究院工学系, 教授 (60211299)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
戸田 泰徳 信州大学, 学術研究院工学系, 准教授 (60758978)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | 逆電子要請型不斉付加環化 / 有機触媒 / 環状ニトロン / ヒドロキシスチレン / メルドラム酸 / 計算化学 / 遷移状態 / 1,3-双極性付加環化反応 / 逆電子要請型付加環化 / 有機分子触媒 / 二官能性触媒 / 不斉合成 |
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| Outline of Research at the Start |
不斉1,3-双極性付加環化は、光学活性ヘテロ５員環を合成する上で極めて有用な反応であるが、1,3-双極子-LUMO、親双極子剤-HOMOの相互作用による逆電子要請型反応において、有機分子触媒を用いた例は限られている。キラルなアミン-ウレアを触媒として、ニトリルオキシドとヒドロキシスチレン類との反応が高い選択性で進行することを明らかにしている。本研究の目的は、逆電子要請型反応において、1,3-双極子および親双極子剤に関する適用範囲を拡充し、本方法論を確立することであり、次の4項目を検討する。1) 1,3-双極子の拡充、2) 計算による機構解明、3) 親双極子剤の拡充、4) より活性な触媒系開発
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| Outline of Annual Research Achievements |
キラルなアミン-ウレア存在下での逆電子要請型不斉付加環化反応において、1,3-双極子として1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン由来の環状ニトロンを用い、親双極子剤としての2-ヒドロキシスチレン類に関しての基質一般性を拡充すべく、ベンゼン環上の置換基の置換位置や種類が選択性に及ぼす効果を検討した。反応は、キニーネ由来のアミン-ウレア（100 mol%）存在下、2当量の2-ヒドロキシスチレン誘導体を35 ℃で反応させる条件で行った。3-置換体においては、電子供与性のアルコキシ基や電子求引性のフルオロ基のいずれにおいてもジアステレオならびにエナンチオ選択性は良好であり、特にメトキシ基の場合に反応性とエナンチオ選択性（89% ee）が優れていた。一方、3-ヒドロキシ誘導体では、収率ならびに選択性（46% ee）が低下することがわかった。メトキシ誘導体において、置換位置の検討を行ったところ、3, 4, 5-位においてぼぼ80% eeを超える選択性を示すことを明らかにした。また、5-置換体に関しては、メトキシ基以外にハロゲノ基について検討し、いずれも比較的良好なエナンチオ選択性（79-81% ee）を示すことがわかった。
親双極子剤に関する一般性の検討の過程で、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン由来の環状ニトロンとメルドラム酸（２当量）を、100 mol%のアミン-ウレア存在下、トルエン中、50 ℃で2時間加熱攪拌する条件で反応させると、[3+2]型の反応の後、脱アセトンと脱炭酸を伴って、良好な収率（81%）とエナンチオ選択性（88% ee）でイソオキサゾオリジノン誘導体を与えることを明らかにした。現在、最適条件を見つけるべく検討中であり、上記条件にMS 4Aを添加して反応させると、収率78%、92% eeでイソオキサゾオリジノン誘導体が得られることを見出している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
キラルなアミン-ウレア存在下での逆電子要請型不斉付加環化反応において、1,3-双極子として1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン由来の環状ニトロンを用い、親双極子剤としての2-ヒドロキシスチレン類の適応範囲拡充を目指した検討では、種々の置換位置に電子求引基や電子供与基を有する誘導体に関して、いずれも良好なエナンチオ選択性ならびにジアステレオ選択性で付加環化体を与えることを見出し、広範な2-ヒドロキシスチレン誘導体に対する基質一般性を示すことができた。一方、2-ヒドロキシスチレン類以外の親双極子剤対応する適応範囲拡充に関する検討として、エンカルバメート、ビニローガスアザエナミンおよび3-ビニルインドールを親双極子剤として用いる検討を行ったが、いずれも望むような立体選択性では付加環化反応が進行しなかった。エンカルバメートを親双極子剤として用いる検討では、マイナージアステレオマーに関して、比較的良好なエナンチオ選択性が観測されており、今後の検討課題である。
DFT計算に関しては、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン由来の環状ニトロンとメルドラム酸との反応における遷移状態構造の計算を協奏的な付加環化と段階的な[3+2]型の反応の両面から行っており、S体のイソオキサゾリジノンを与えるメルドラム酸エノラートのニトロンへのendo接近がエネルギー的に有利であると考えられる結果が得られているが、最終的な結論を得るには更なる時間を要する。
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| Strategy for Future Research Activity |
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン由来の環状ニトロンと2-ヒドロキシスチレン類との不斉付加環化反応に関しては、付加環化体の絶対配置の決定に至っておらず、付加環化体のビドロキシ基を利用して、p-ブロモ安息香酸とのエステル化反応を行い、単結晶X線構造解析による絶対配置の決定について検討する予定である。
100 mol%のアミン-ウレア存在下、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン由来の環状ニトロンとメルドラム酸との[3+2]型の反応において、トルエン中、50 ℃の条件でイソオキサゾオリジノン誘導体が良好なエナンチオ選択性で得られることを明らかにしているが、最近の検討において、クロロホルム中、30 mol%に触媒量を低減させても80%の収率と87% eeの選択性を示すことを明らかにしており、早急に最適な反応条件を確立したい。また、得られるイソオキサゾリン誘導体の絶対配置を明らかにするため、臭素などの重原子を有する誘導体についての反応を検討し、単結晶の作成を行い、X線構造解析により絶対配置の決定とDFT計算の結果から不斉誘起のメカニズムについて考察を行う予定である。その後、環状ニトロンに関する基質一般性の検討ならびにアルキル化したメルドラム酸の誘導体に関する基質一般性の拡充を目的として、不斉イソオキサゾオリジノン誘導体合成におけるジアステレオ選択性ならびにエナンチオ選択性について検討する予定である。
1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン由来の環状ニトロンとCbz基を有するエンカルバメートとの不斉付加環化反応において、マイナージアステレオマーに関して比較的良好なエナンチオ選択性が観測されており、より嵩高いBoc基を有するエンカルバメートとの不斉付加環化反応を検討し、親双極子剤に関する適応範囲拡充を目指した検討を行う予定である。
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