P-キラル光学活性リン化合物を導く高効率高選択的連続反応の開発
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22K05109
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 33020:Synthetic organic chemistry-related
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
村井 利昭 岐阜大学, 工学部, 教授 (70166239)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
布施 新一郎 名古屋大学, 創薬科学研究科, 教授 (00505844)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
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| Keywords | P-ホスホン酸エステル / チオホスホン酸エステル / キラリティー転写反応 / ビナフチル基 / P-キラル化合物 / 連続置換反応 / フロー反応 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、リン原子がキラル中心である四配位五価リン化合物群のうち、生理活性、薬理活性を示すものも多く含まれる、リン原子上に少なくとも炭素置換基が一つと、窒素、酸素あるいは硫黄置換基を有する化合物群を標的化合物として、われわれが独自に発見したビナフチル基のキラリティー転写反応、リン原子上置換反応を経由して、それらを高効率かつ高い鏡像異性体比で導く系を構築する。さらに鍵出発化合物への異なる二つの求核剤の付加を連続で行い標的化合物を得るとともに、ビナフトールを回収再利用できる系を、フロー合成法を駆使して提供する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
少なくとも二つのヘテロ原子置換基を有するP-キラルな有機リン化合物は、重要な化合物群の一つである。そこで本研究では、キラリティー転写反応さらにリン原子上での置換反応を行い一連の化合物群を導く新反応を開発した。以下詳細である。
原料合成：ビナフチル基を有するリン酸クロリドおよびチオリン酸クロリド、セレノリン酸クロリドを合成し、種々のアルコキシ基を有するリン酸エステル、チオリン酸エステルおよびセレノリン酸エステルを良好な収率で合成できた。
キラリティー転写反応：リン酸エステルおよびチオリン酸エステル、セレノリン酸エステルに対して、キラリティー転写反応を行い、塩基による反応性と立体選択性を比較した。その結果、ナトリウム塩を用いるとすべて反応は進行した。またセレノリン酸エステルのキラリティー転写反応における立体選択性は酸素や硫黄の場合と比較して低下した。チオリン酸エステル酸エステルと種々のアルコールとを反応させ、単一のジアステレオマーとしてチオリン酸エステルを得ることができた。X線結晶構造解析より、生成物のリン原子上の立体化学はS配置だった。エトキシ基を有するリン酸エステルと、シクロヘキサノールとの反応は良好に進行し、対応するリン酸エステルを単一のジアステレオマーとして得た。シクロヘキシル基を有するリン酸エステルとエタノールとの反応も良好に進行し、対応するリン酸エステルを単一のジアステレオマーとして得た。すなわちアルコキシ基を付加させる順番を替えることにより、それぞれ逆のジアステレオマーを高い立体選択性で得ることができた。
リン原子上での置換反応：エトキシ基とシクロへキシル基を有するリン酸エステルと3-フェノキシベンジルアルコールとの反応により対応するリン酸エステルを高収率、高い立体選択性で得た。また、ビナフチル基、リン原子上の立体が逆の場合でも対応するリン酸エステルを得た。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
リン原子上に三つの異なる置換基を有するP-キラルな化合物群は、医薬品や医薬品前駆体として広く用いられている。ただしそれらの化合物を導く反応は、多段階を要するとともに、反応条件の正確な制御も必要であること、反応途中で同じ置換基が組込まれる反応が優先することも多く、導入できる置換基は限定的である。そこでリン原子上に三つの異なる置換基を選択的に導入できる反応の開発は有機合成化学における重要な課題の一つである。このような背景の中われわれは、ビナフチル基を有するリン酸誘導体に関する研究を展開してきた。ここではこのリン酸誘導体に対して、酸素求核剤を反応させることによって、リン酸誘導体に含まれる二つのP-O結合のうち一方のみを選択的に開裂し、酸素求核剤を導入する反応条件の最適化を行った。その結果、酸素求核剤を導入する際には、ナトリウムアルコキシドを用いると反応が良好に進行し、高い立体選択性を示すことを明らかにすることができた。さらに得られた生成物に残ったもう一つのP-O結合の切断に伴う二つ目の酸素求核剤の導入反応の条件最適化も行い、用いる酸素求核剤は限定的ではあるものの、リン原子上に、三つの異なるアルコキシ基を導入することに成功した。さらにキラリティー転写反応の立体化学を、生成物の立体構造をX線構造解析により明らかにすることによって、決定することにも成功した。これらのことから本研究は、おおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
リン原子上に導入する三つの異なる置換基としては、三つの異なるアルコキシ基、あるいはそのうち一つまたは二つを炭素置換基や窒素置換基で置き換えた誘導体を描くことができる。さらに三つの異なる炭素置換基を導入した誘導体も存在する。これまで、一つのアルコキシ基と二つの異なる炭素置換基を導入した化合物さらに異なる三つのアルコキシ基を導入した化合物を導く新反応の開発に成功している。さらにこの系を発展させて、別のタイプの置換基の組合せでも光学活性なP-キラル化合物を導くことができる反応開発を行う。その際、ヘテロ原子あるいは炭素求核剤が有するカウンターカチオンが鍵となる。アルコキシドではリチウム、ナトリウムあるいはカリウムイオンを、炭素求核剤では、リチウムあるいはマグネシウムを有する反応剤を利用して、条件最適化を行う。
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Report
(1 results)
Research Products
(3 results)
