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フォールディング病のアクティブセーフティを目指すシグナル糖鎖産生調節分子の開発

Research Project

Project/Area Number 22K05335
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 37020:Chemistry and chemical methodology of biomolecules-related
Research InstitutionSeikei University

Principal Investigator

戸谷 希一郎  成蹊大学, 理工学部, 教授 (80360593)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywords糖タンパク質品質管理 / シグナル糖鎖調節分子 / フォールディング病 / 早期治療 / 糖鎖 / 治療薬 / 有機合成
Outline of Research at the Start

本研究では、不良品糖タンパク質蓄積抑制法の開発を目指し、我々の強みである糖鎖プローブ合成技術と糖タンパク質品質管理機構解析技術を活かし、不良品糖タンパク質蓄積に関わる糖タンパク質品質管理機構の異常を是正するシグナル糖鎖産生調節分子を合成する。具体的には、我々が先行研究で解明した糖タンパク質の運命を左右する分泌/分解シグナル糖鎖の産生経路とその制御機構を基に、シグナル糖鎖産生調節分子を合成する。また、これらによる糖タンパク質品質管理機構の稼働異常の是正を実証する。本研究によって健康寿命の延伸と医療費削減につながるフォールディング病に対する予防的治療技術の提案が期待できる。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では高齢化社会の健康寿命の延伸に寄与すべく、対症療法に依存し、治療期間が長く、根治できないアルツハイマー病やパーキンソン病、骨粗鬆症、糖尿病などを研究対象とし、その疾患発症要因となる不良糖タンパク質蓄積に関わる小胞体の機能異常を是正する薬剤の開発に取り組んでいる。
小胞体は糖タンパク質のフォールディング状態に応じて、そのフォールディング促進/フォールディングチェック/リサイクル/分泌/分解を制御する糖タンパク質品質管理を担う重要な細胞小器官である。新生糖タンパク質を、これらの各品質管理工程へ正しく振り分けるために、タンパク質上で様々に構造が変化する糖鎖をタグとして活用し、交通整理されている。すなわち糖タンパク質品質管理の稼働状況は、小胞体内で生成されるタンパク質上の糖鎖構造プロファイルに反映される。我々はこの点に着目し、既に独自の糖鎖基質を用いて再構成した小胞体内糖鎖プロファイルに疾患の痕跡が現れることを報告し、これを用いた疾患早期診断の可能性を提起している。
この知見に基づき、疾患による糖鎖プロファイルバランスの乱れを是正することで疾患早期治療に資する薬剤開発に取り組んだ。これまでに、この目的のためにデザインした分解シグナル促進剤と分泌シグナル抑制剤の化学合成を実施し、いずれも標的化合物の合成に成功した。また分解シグナル促進剤に関しては、対象疾患のひとつである骨粗鬆症モデルマウス肝臓より抽出した小胞体画分に添加し、その効果を検証したところ、本薬剤が疾患によって減弱した分解シグナル糖鎖産生に関わるマンノシダーゼ活性を劇的に増強する結果を見出した。これは、本薬剤が糖鎖プロファイルバランスの是正に寄与することを示している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究構想で設計した分解促進剤および分泌抑制剤の化学合成にそれぞれ成功している。また分解促進剤については、その効果の検証にも取り組み、想定以上に高い薬理学的シャペロン活性を見出した。さらにこの薬剤の活用により疾患モデルマウス由来小胞体画分において、減弱した分解シグナル産生経路の活性回復の実証に成功した。以上により、本研究はおおむね順調に進展しているものと結論する。

Strategy for Future Research Activity

今後は効果が未検証である分泌抑制剤についても、分解促進剤と同様のアッセイに供し、その効果を検証したい。また開発した薬剤の効果をアルツハイマー病や糖尿病など多様なフォールディング病モデルにおいても検証し、その効果の一般性も検証したい。さらに当初計画には含まれないが、開発薬剤が直接作用する標的酵素の同定にも取り組みたい。そのために必要な架橋タグと蛍光色素を導入した第二世代の薬剤開発にも着手している。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (14 results)

All 2024 2023 2022 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 3 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Preparation of natural high-mannose-type oligosaccharides (Glc1Man9GlcNAc2) with the asparagine-glycine-threonine as consensus sequence from chicken egg yolk2024

    • Author(s)
      Hirose Mitsuaki、Nakamachi Yuto、Muto Hasumi、Taira Akito、Tanaka Shinji、Kuribara Taiki、Totani Kiichiro
    • Journal Title

      Carbohydrate Research

      Volume: 540 Pages: 109138-109138

    • DOI

      10.1016/j.carres.2024.109138

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Multisite Partial Glycosylation Approach for Preparation of Biologically Relevant Oligomannosyl Branches Contribute to Lectin Affinity Analysis2023

    • Author(s)
      Usui Ruchio、Koizumi Akira、Nitta Kyohei、Kuribara Taiki、Totani Kiichiro
    • Journal Title

      The Journal of Organic Chemistry

      Volume: 88 Issue: 20 Pages: 14357-14367

    • DOI

      10.1021/acs.joc.3c01178

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ハイブリッド結合が拓く糖鎖認識タンパク質の新展開2024

    • Author(s)
      戸谷希一郎
    • Organizer
      バイオ分子科学シンポジウム ~Sato Forum~
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 糖タンパク質品質管理機構の稼働異常を改善する分解促進剤を目指した非天然三糖の合成2024

    • Author(s)
      淺山萌木,海瀬秀,新田恭平,古山りさ,栗原大輝,廣瀬光了,戸谷希一郎
    • Organizer
      日本化学会第104春季年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 糖タンパク質品質管理機構の稼働異常を改善するシグナル糖鎖調節剤の開発2024

    • Author(s)
      海瀬秀,新田恭平,廣瀬光了,戸谷希一郎
    • Organizer
      日本化学会第104春季年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] ハイブリッド結合が拓く糖鎖認識タンパク質の新展開2023

    • Author(s)
      戸谷希一郎
    • Organizer
      第17回東北糖鎖研究会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Development of signal glycan regulators that improve abnormal operation of glycoprotein quality control2023

    • Author(s)
      Shu Kaise, Risa Koyama, Kyohei Nitta, Taiki Kuribara, Mitsyaki Hirose, Kiichiro Totani
    • Organizer
      26th International Glycoconjugate Symposium
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 糖タンパク質品質管理の稼働異常を改善するシグナル糖鎖制御剤の開発2023

    • Author(s)
      海瀬秀,新田恭平,栗原大輝,廣瀬光了,戸谷希一郎
    • Organizer
      第42回日本糖質学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 樹状型グリコシル化法による分岐糖鎖伸長を利用した高マンノース型糖鎖ライブラリーの合成研究2023

    • Author(s)
      碓井瑠智雄,樺澤恵,栗原大輝,戸谷希一郎
    • Organizer
      日本化学会第103春季年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Hybrid binding probes for calreticulin contribute to cancer diagnosis2022

    • Author(s)
      Kiichiro Totani
    • Organizer
      International Congress on Pure & Applied Chemistry (ICPAC)
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 希少ヒト型高マンノース糖ペプチド及び複合型糖アスパラギンの効率的な調製2022

    • Author(s)
      中町優斗,栗原大輝,戸谷希一郎
    • Organizer
      第41回日本糖質学会年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 高マンノース型糖鎖ライブラリー構築を志向した樹状型グリコシル化による合成研究2022

    • Author(s)
      碓井瑠智雄,樺澤恵,栗原大輝,戸谷希一郎
    • Organizer
      第41回日本糖質学会年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Remarks] 戸谷研究室

    • URL

      http://www.ml.seikei.ac.jp/totanilab/Totani_Lab/Home.html

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 糖ペプチドを製造する方法2022

    • Inventor(s)
      中町優斗,田中伸司,戸谷希一郎,栗原大輝
    • Industrial Property Rights Holder
      中町優斗,田中伸司,戸谷希一郎,栗原大輝
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2022
    • Acquisition Date
      2023
    • Related Report
      2023 Research-status Report

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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