グルタミノリシスを標的とする抗腫瘍化合物の探索と化学生物学的な作用機序解明

Research Project

Project/Area Number	22K05341
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 37020:Chemistry and chemical methodology of biomolecules-related
Research Institution	Microbial Chemistry Research Foundation
Principal Investigator	竹内倫文公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 主任研究員 (40516176)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords	エネルギー代謝 / 化学生物学 / 天然物 / 放線菌 / 阻害剤 / 作用機序解析 / 生理活性物質の探索 / 構造最適化
Outline of Research at the Start	がんは，様々な遺伝子変異の蓄積によって解糖系やグルタミン代謝などのエネルギー代謝経路を変化させて生存・増殖を有利にする．近年がん細胞の代謝経路の変化が，正常細胞との差別化が期待できる重要な開発領域として注目されている．例えば、殆どのがん細胞では解糖系(ワーバーグ効果)や，グルタミン代謝（グルタミノリシス）が亢進されている．したがって，エネルギー代謝を阻害する化合物は，がん特有の代謝経路を利用した抗がん剤の候補として期待される．本研究ではエネルギー代謝阻害剤の設計・開発を目指す．その作用機序を解明し，抗腫瘍活性を評価する．
Outline of Annual Research Achievements	がんは，様々な遺伝子変異の蓄積によって解糖系やグルタミン代謝などのエネルギー代謝経路を変化させて生存・増殖を有利にする．したがって，がんの代謝を阻害する化合物は，がん特有の代謝経路を利用した抗がん剤の候補として期待される．本研究ではグルタミン代謝補償試験を用い，グルタミンの代謝に影響を与えうる化合物を放線菌の培養液から探索することとした．グルタミン代謝補償試験はグルタミンまたはジメチルケトグルタル酸 (DMKG) を含む培地で培養した細胞に対する薬剤感受性を評価するものである．グルタミンはケトグルタル酸 (KG) に代謝されクエン酸回路に導入される．DMKG は KG に代謝されグルタミン代謝を補償する．したがって，前者の培地選択的に毒性を示す化合物はグルタミン代謝に影響を及ぼすことが期待される．本年度は，グルタミン代謝補償試験を用いて培養液抽出物ライブラリからグルタミン代謝に影響を与えうる抽出物を探索した．その結果，有望な抽出物を得ることができた．
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason グルタミン代謝補償試験を用いグルタミンの代謝に影響を及ぼす化合物を探索した．その結果，グルタミン代謝に影響を及ぼす放線菌の培養液抽出物を見出すことができた．
Strategy for Future Research Activity	研究計画に従い，培養液中の活性成分の構造を決定し，構造活性相関研究を行う．さらに適切な分子プローブへと導き本天然物の化学生物学的な作用機序解析を行う．