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DNA配列や構造を認識する結合性リガンドの開発

Research Project

Project/Area Number 22K05353
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 37030:Chemical biology-related
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

板東 俊和  京都大学, 理学研究科, 准教授 (20345284)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
KeywordsDNA配列認識 / DNA構造認識 / 結合性リガンド
Outline of Research at the Start

本研究提案では、我々の研究室で開発する様々な機能性を付与したPIポリアミドを用いて、培養ヒト細胞に対する特異的な機能について最新の解析測定機器を用いて分子レベルで詳細に解析する。本研究の進展によって、DNA結合性分子が生細胞内で機能する際に引き起こされる標的遺伝子群の発現量変化、細胞膜透過性や各細胞組織に対する局在性などについて、新しく合成する環状PIポリアミドの機能評価を進め、基盤技術としての有用性を確認する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究提案では、我々の研究室で開発する様々な機能性を付与したピロール-イミダゾール(PI)ポリアミドを用いて、培養ヒト細胞に対する特異的な機能について最新の解析測定機器を用いて分子レベルで詳細に解析する。本研究の進展によって、DNA結合性分子が生細胞内で機能する際に引き起こされる標的遺伝子群の発現量変化、細胞膜透過性や各細胞組織に対する局在性などについて、新しく合成する様々なPIポリアミドの機能評価を進め、基盤技術としての有用性を確認する。
令和5年度の主な研究成果として、数年前から前島教授らとの共同開発を継続していたCAG/CTG繰り返し配列を標的とする環状PIポリアミドの研究成果がまとめられ、論文として報告した。環状PIポリアミドのDNA配列特異的な結合親和性や転写伸長阻害が実験的に確認された事に加えて、異常伸長したCAG/CTGトリプレットリピートを持つ培養細胞や発症モデルマウスを用いて生物学的に有意な薬効評価を実施した。この研究によって、疾患要因となっているRNA、タンパク質レベルでの特異的な抑制を可能にするトリプレットリピート結合性リガンドの開発が進んだ。また、ミトコンドリアDNAを標的とするPIポリアミドconjugatesの合成法の改善や、細胞内集積性、膜透過性の評価を進め、ミトコンドリア遺伝子特異的な発現制御に向けた薬剤候補化合物の開発も進めた。得られた知見は、PIポリアミドによる薬剤開発研究を展開していく上で有用であると考える。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究代表者は、分子間の水素結合を介してDNA塩基配列中のG/CやA/T塩基対を認識し、強いDNAとの親和性をもつPIポリアミドの研究開発を行ってきた。その研究成果を高い汎用性と信頼性をもつ基盤技術として展開するために、培養ヒト細胞に対するPIポリアミドの特異性、透過性、局在性等の機能解析評価を遂行することを目指している。
今年度は、遺伝子発現制御に関する研究展開として、PIポリペプチドへミトコンドリア膜特異性を有するトリフェニルフォスフィン基の導入法を改善することによって、ミトコンドリアDNAを標的とするPIポリアミドconjugatesの開発研究を進めた。特に、前島教授らとの共同研究として、CAG/CTG繰り返し配列を標的とする結合性リガンドの開発研究が進み、新規薬剤としてのPOC評価に向けた可能性を示すことに成功した。このように、研究代表者は、PIポリアミドを基盤技術とする機能分子や解析評価を進め、本研究目的の達成に向けて、計画以上に進展させることができたと考える。

Strategy for Future Research Activity

研究代表者は、Gに富む配列を持ったDNAが構成するG4(四重鎖)構造に結合性を有する様々なPDS-PIポリアミド誘導体の合成開発も進めている。今後、合成した誘導体を用いて、培養細胞内でのG4結合性や特異的な遺伝子発現抑制機能に関する解析評価を進めてる予定である。これらの研究遂行により得られる成果を基盤として、様々なPIポリアミド誘導体の機能解析評価を進め、結合性リガントとしての基盤を整えていく。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2023 2022

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results)

  • [Journal Article] A cyclic pyrrole-imidazole polyamide reduces pathogenic RNA in CAG/CTG triplet repeat neurological disease models2023

    • Author(s)
      Ikenoshita Susumu、Matsuo Kazuya、Yabuki Yasushi、Kawakubo Kosuke、Asamitsu Sefan、Hori Karin、Usuki Shingo、Hirose Yuki、Bando Toshikazu、Araki Kimi、Ueda Mitsuharu、Sugiyama Hiroshi、Shioda Norifumi
    • Journal Title

      Journal of Clinical Investigation

      Volume: 133 Issue: 22

    • DOI

      10.1172/jci164792

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Substitution to hydrophobic linker and formation of host-guest complex enhanced the effect of synthetic transcription factor made of pyrrole-imidazole polyamide.2023

    • Author(s)
      Junnosuke Hatanaka and Kaori Hashiya and Toshikazu Bando and Hiroshi Sugiyama
    • Journal Title

      Bioorganic & medicinal chemistry

      Volume: 81 Pages: 117208-117208

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2023.117208

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] RNA G-quadruplex organizes stress granule assembly through DNAPTP6 in neurons2023

    • Author(s)
      Asamitsu Sefan、Yabuki Yasushi、Matsuo Kazuya、Kawasaki Moe、Hirose Yuki、Kashiwazaki Gengo、Chandran Anandhakumar、Bando Toshikazu、Wang Dan Ohtan、Sugiyama Hiroshi、Shioda Norifumi
    • Journal Title

      Science Advances

      Volume: 9 Issue: 8

    • DOI

      10.1126/sciadv.ade2035

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] N-terminal Cationic Modification of Linear Pyrrole-Imidazole Polyamide Improves Its Binding to DNA.2022

    • Author(s)
      Junnosuke Hatanaka and Yuki Hirose and Kaori Hashiya and Toshikazu Bando and Hiroshi Sugiyama
    • Journal Title

      Chembiochem : a European journal of chemical biology

      Volume: 23 Issue: 14

    • DOI

      10.1002/cbic.202200124

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Development and evaluation of pyrrole-imidazole polyamide targeting CCTG/CAGG repeats2023

    • Author(s)
      小林かれん、畑中淳之介、橋谷かおり、杉山弘、板東俊和
    • Organizer
      生体機能関連化学部会若手の会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Development of pyrrole-imidazole polyamides that target CCTG/CAGG repeat DNA in Myotonic Dystrophy Type 22023

    • Author(s)
      小林かれん、畑中淳之介、橋谷かおり、杉山弘、板東俊和
    • Organizer
      第50回核酸化学シンポジウム
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Synthesis and Evaluation of Pyrrole-Imidazole Polyamide Conjugates with Pyridostatin Analogues2023

    • Author(s)
      大賀充陽、板東俊和、杉山弘
    • Organizer
      第50回核酸化学シンポジウム
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Development of a Novel Synthetic Ligand to Visualize the Mitochondrial G-quadruplex2023

    • Author(s)
      野泉燎平、佐々木大輔、大賀充陽、板東俊和、杉山弘
    • Organizer
      第50回核酸化学シンポジウム
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] トリプレットリピート病原因遺伝子のリピート配列を狙ったDNA結合性分子による発現促進2023

    • Author(s)
      畑中 淳之介
    • Organizer
      日本化学会第103回春季年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] ピリドスタチン類縁体を用いたピロールーイミダゾールポリアミドコンジュゲートの合成と評価2023

    • Author(s)
      大賀 充陽
    • Organizer
      日本化学会第103回春季年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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