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ケトン体による腸内細菌叢の制御を介した胎生期低栄養に起因する生活習慣病予防

Research Project

Project/Area Number 22K05489
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 38050:Food sciences-related
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

平井 静  千葉大学, 大学院園芸学研究院, 准教授 (90432343)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords妊娠期糖質制限 / ケトン体 / βヒドロキシ酪酸 / 肥満 / 糖・脂質代謝 / マウス / 胎生期低栄養 / 腸内細菌叢 / 糖質制限 / 生活習慣病
Outline of Research at the Start

我々はこれまでの研究において、マウスの妊娠後期のたんぱく質制限が出生仔において高脂肪食誘導性の肥満や糖・脂質代謝異常を増悪化するのに対して、糖質制限では出生仔の肥満や糖代謝が改善されることを見出している。また、妊娠期糖質制限によって胎仔の血中ケトン体濃度が上昇するとともに、出生後には腸内細菌叢が変化し、それが肥満や糖代謝改善に寄与する可能性が高いことを見出している。そこで本研究では、マウスの妊娠期にケトン体を投与することで、妊娠期糖質制限による次世代の腸内細菌叢変化や糖代謝改善がケトン体によって誘発されているのか否かに関して検証を行う。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、妊娠後期糖質制限が出生仔の生後初期の腸内細菌叢を変化させ、成獣後の高脂肪食誘導性の糖・脂質代謝異常を改善するメカニズについて検討するため、糖質制限時の母獣および胎仔の血中で上昇するケトン体(βヒドロキシ酪酸:βHB)に着目し、その関連性の解明を目的に実験を行っている。昨年度の実験では、C57BL/6J雌マウスの妊娠後期(妊娠10.5日目以降)に普通食を給与するとともに、5倍(高濃度)または10倍(低濃度)に希釈した40%βHB溶液を2 mL/dayで飲水させ、出産させた。出産後の母獣には普通食と水道水を摂取させ、仔は生後3週齢で離乳させた。仔マウスの出生時および授乳時の体重には群間で有意差は認められなかった。今年度はその飼育の続きとして、成獣となった仔マウスに60%kcal高脂肪食を15週間摂取させ、解剖を行った。高脂肪食負荷期間における仔マウスの体重増加量は、βHB投与によってやや低下する傾向が認められたものの、有意な差はなかった。しかし、雄の仔マウスにおいては、肝臓およびいくつかの白色脂肪組織重量がβHB投与によって有意に低下し、高濃度βHB投与では肝臓中トリグリセリド含量も有意に低下した。また空腹時血糖値およびインスリン値からインスリン抵抗性の指標であるHOMA-IRおよびインスリン感受性の指標であるQUICKIを算出したところ、βHB投与濃度依存的なHOMA-IRの低下とQUICKIの上昇が認められた。雌の仔マウスでは、雄ほどの顕著な差は認められなかった。以上の結果から、妊娠後期におけるケトン体摂取は、特に雄の出生仔における高脂肪食誘導性の脂肪肝とインスリン抵抗性を改善することが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

昨年度は、動物飼育室の空調機故障により動物実験開始が遅れたため、当初の予定よりやや遅れが生じていたが、本年度はマウスの飼育が終了し、当初は次年度に予定していた仔マウスの解析を進めることができた。一方で、今年度予定していた腸内細菌叢解析については、解析法の確立に時間を要したため、次年度に実施することとした。したがって、全体としては概ね順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

妊娠後期におけるβHB投与が、雄の仔マウスにおける脂肪肝と糖代謝異常を改善することが示唆されたため、今後はそのメカニズムについてさらに検討を行う。具体的には、肝臓におけるトリグリセリド蓄積および脂肪酸酸化や、インスリン抵抗性に関わる脂肪組織の慢性炎症や脂肪細胞分化に関して、組織化学的・分子生物学的な解析を進める。また、仔マウスから採取した糞便の腸内細菌叢解析を行い、βHB投与による影響を、過去に行った妊娠期糖質制限による影響と比較検討していく予定である。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2023 2022

All Journal Article (1 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] 胎生期糖質制限による生後の血糖コントロール2022

    • Author(s)
      平井 静
    • Journal Title

      Bio clinica

      Volume: 37 Pages: 936-939

    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 胎生期栄養制限による腸内細菌叢変化は高脂肪食誘導性の糖・脂質代謝異常を改善する2023

    • Author(s)
      町田亘、山口皓平、村瀬冬夏、原千里、江頭祐嘉合、平井静
    • Organizer
      第77回日本栄養・食糧学会大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 胎生期栄養制限に起因する腸内細菌叢変化による糖・脂質代謝改善メカニズム2023

    • Author(s)
      村瀬冬夏、山口皓平、町田亘、原千里、小澤彩花、江頭祐嘉合、平井静
    • Organizer
      第11回日本DOHaD学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 胎生期糖質制限に起因する腸内細菌叢変化による糖・脂質代謝改善メカニズム2023

    • Author(s)
      村瀬冬夏、山口皓平、町田亘、原千里、小澤彩花、江頭祐嘉合、平井静
    • Organizer
      第44回日本肥満学会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 胎生期糖質制限による腸内細菌叢の変化及び糖代謝への影響2022

    • Author(s)
      村瀬冬夏、山口皓平、町田亘、原千里、小澤彩花、江頭祐嘉合、平井静
    • Organizer
      第76回日本栄養・食糧学会大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 胎生期栄養制限により変化した腸内細菌叢が宿主の糖・脂質代謝に及ぼす影響2022

    • Author(s)
      山口皓平、村瀬冬夏、町田亘、原千里、小澤彩花、江頭祐嘉合、平井静
    • Organizer
      第9回日本DOHaD学会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Gut microbiota altered by maternal carbohydrate restriction improve obesity and associated metabolic syndrome in offspring2022

    • Author(s)
      Kouhei Yamaguchi, Fuyuka Murase, Wataru Machida, Chisato Hara, Yukari Egashira, Shizuka Hirai
    • Organizer
      22nd IUNS-ICN International Congress of Nutrition
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Effect of fetal carbohydrate restriction on intestinal flora in mice2022

    • Author(s)
      Fuyuka Murase, Kouhei Yamaguchi, Wataru Machida, Chisato Hara, Ayaka Ozawa, Yukari Egashira, Shizuka Hirai
    • Organizer
      22nd IUNS-ICN International Congress of Nutrition
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 胎生期栄養制限による腸内細菌叢変化は成獣後の糖・脂質代謝を制御する2022

    • Author(s)
      山口皓平、村瀬冬夏、町田亘、原千里、小澤彩花、江頭祐嘉合、平井静
    • Organizer
      第43回日本肥満学会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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