消化管ホルモンによる飼料の選択的摂取調節における炎症性サイトカインの役割について

Research Project

Project/Area Number	22K05958
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 42010:Animal production science-related
Research Institution	Kitasato University
Principal Investigator	黒瀬陽平北里大学, 獣医学部, 教授 (10245392)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000) Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000) Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000) Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Keywords	摂食 / 炎症性サイトカイン / 消化管ホルモン / 嗜好性 / 脳
Outline of Research at the Start	生理条件の変化によって飼料（高脂肪食や高炭水化物食など）を選択的に摂取（嗜好）することが知られているが、生理条件の変化と飼料の選択的摂取を結びつける機序の詳細は不明である。消化管ホルモンは、消化管内の栄養情報を中枢に伝達するメディエーターとして機能し、飼料の選択的摂取に影響を与える。一方、炎症性サイトカインは、様々な生理条件に応答して分泌され、消化管ホルモンの発現および作用を修飾することが報告されている。そこで本研究は、グレリンやグルカゴン様ペプチド1（以下GLP-1）などの消化管ホルモンによる飼料の選択的摂取調節に対するインターロイキン6（以下IL-6）の影響を検討することを目的とする。
Outline of Annual Research Achievements	グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）の中枢作用は栄養素の選択的摂取（嗜好）を変化させるが、中枢インターロイキン-6（IL-6）の増加を伴う。本研究の目的は、消化管ホルモンの分泌と作用におけるIL-6の役割、それが飼料の選択摂取に関連するかどうかを検討することである。IL-6 の中枢作用が嗜好性に及ぼす影響を明らかにするため、高脂肪食嗜好のラットの側脳室へのIL-6反復投与（11日間）によって、高炭水化物食と高脂肪食の選択摂取、視床下部と肝臓における嗜好性制御因子の発現を測定した。その結果、IL-6投与6日目以降に脂質から糖質への嗜好の変化が生じ、その変化には視床下部の嗜好性制御因子が関与することが示唆された。IL-6の投与期間の違いが嗜好性に及ぼす影響を明らかにするため、IL-6投与1日目と7日目における嗜好性制御因子の遺伝子発現量を測定した。その結果、7日目の視床下部においてニューロペプチドY（NPY）の発現が減少し、エネルギー代謝調節鍵酵素ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ4（PDK4）の発現が増加した。この結果から、IL-6投与6日目以降の嗜好変化にはNPYの減少による高脂肪食摂取の低下が関与し、PDK4によるエネルギー基質の動員が脳へのエネルギー供給を補うことが示唆された。一方、高炭水化物食嗜好のラットではIL-6投与による明確な嗜好の変化はなかった。次に、GLP-1による嗜好変化におけるIL-6の関与を検討した。嗜好の異なるラットの側脳室へGLP-1を反復投与（11日間）し、高炭水化物食と高脂肪食の摂取量および嗜好性制御因子の発現量を測定した。GLP-1の中枢作用は高脂肪食の摂取を選択的に抑制したが、嗜好変化におけるIL-6とGLP-1の関連を明確にすることはできなかった。今後さらにGLP-1の中枢作用におけるIL-6のメディエーターとしての役割を検討する。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason インターロイキン-6（IL-6）の中枢作用が嗜好性に及ぼす影響を明らかにするため、ラットの側脳室へのIL-6反復投与（11日間）によって、高炭水化物食と高脂肪食の摂取量、視床下部と肝臓における嗜好性制御因子の発現量を測定した。その結果、高脂肪食嗜好のラットにおいては、IL-6投与6日目以降に脂質から糖質への嗜好の変化が生じ、その変化には視床下部の嗜好性制御因子が関与することが示唆された。次に、IL-6の投与期間の違いが嗜好性に及ぼす影響を検討するため、IL-6投与1日目と7日目の嗜好性制御因子の遺伝子発現量を測定した。その結果、7日目の視床下部においてニューロペプチドY（NPY）の発現が減少し、エネルギー代謝調節鍵酵素ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ4（PDK4）の発現が増加したことから、IL-6投与6日目以降の嗜好変化にはNPYの減少による高脂肪食摂取の低下が関与し、PDK4によるエネルギー基質の動員が脳へのエネルギー供給を補うことが示唆された。一方、高炭水化物食嗜好のラットにおいては、IL-6投与による明確な嗜好の変化がなかったことから、IL-6の中枢作用と嗜好との関連が示唆された。次に、GLP-1の中枢作用が嗜好に及ぼす影響およびIL-6の関与を検討するため、嗜好の異なるラットの側脳室へGLP-1を反復投与（11日間）し、高炭水化物食と高脂肪食の摂取量および嗜好性制御因子の発現量を測定した。その結果、GLP-1の中枢作用は高脂肪食の摂取を選択的に抑制したが、視床下部IL-6遺伝子発現に個体差が生じたため、GLP-1による嗜好変化におけるIL-6の関与を明確にすることはできなかった。
Strategy for Future Research Activity	本研究は、消化管ホルモンの分泌と作用におけるIL-6の役割、それが飼料の選択摂取に関連するかどうかを解明することを目的としている。これまでの実験では、GLP-1の中枢作用は高脂肪食摂取を特異的に抑制することを明らかにしたが、嗜好変化におけるIL-6とGLP-1の関連を明確にすることはできなかった。そこで、検討の対象領域を視床下部から報酬系および大脳辺縁系など他の嗜好調節領域にまで広げることにより、中枢GLP-1の嗜好調節におけるIL-6のメディエーターとしての役割を検討する。また、産業動物であるニワトリにおいても、ラットと同様の実験手法によって検討する予定である。