| Project/Area Number |
22K06109
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 43020:Structural biochemistry-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
山下 征輔 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 助教 (30769576)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | ADPリボシル化酵素 / 構造生物学 / ADPリボシル化 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究はポリADPリボシル化酵素ファミリーのタンパク質PARP7を対象とする。PARP7は自然免疫経路のキナーゼTBK1をADPリボシル化して阻害し、インターフェロンの産生を抑制する。PARP7のこの活性はシグナルのバランスをとるための機構だと考えられるが、一方でガン化の原因ともなりうる。異常なRNA転写に伴うべき増殖抑制が働かなくなるほか、免疫細胞によるガン細胞の除去を低減させるためである。PARP7がどのようにしてTBK1を認識しているのかはわかっていない。本研究の目的は、PARP7とTBK1の複合体構造解析から、PARP7によるガン化促進のメカニズムを原子分解能で明らかにすることである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究はポリADPリボシル化酵素ファミリーのタンパク質PARP7を対象とする。PARP7は自然免疫経路のキナーゼTBK1をADPリボシル化して阻害し、インターフェロンの産生を抑制する。PARP7のこの活性はシグナルのバランスをとるための機構だと考えられるが、一方でガン化の原因ともなりうる。異常なRNA転写に伴うべき増殖抑制が働かなくなるほか、免疫細胞によるガン細胞の除去を低減させるためである。実際に多くのガン細胞ではPARP7の発現が亢進しており、PARP7の阻害剤は抗ガン剤の候補として治験が進められている。しかし、PARP7がどのようにしてTBK1を認識しているのかはわかっていない。本研究の目的は、PARP7とTBK1の複合体構造解析から、PARP7によるガン化促進のメカニズムを原子分解能で明らかにすることである。
これまでにPARP7とTBK1の発現系を構築し、大腸菌での発現を試みた。その結果、PARP7については可溶性の発現を確認することができた。今後発現領域や可溶性タグなどを検討し、さらに多くの量を得てクライオ電子顕微鏡への解析につなげたい。TBK1については可溶性が得られなかったが、こちらも発現領域や可溶性タグなどを検討して構造解析用試料の調製を目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
PARP7については可溶性のサンプルの調製に成功しており、今後構造解析用試料の調製が見込めるため。
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| Strategy for Future Research Activity |
発現領域や可溶性タグなどを各種検討し、良好なサンプル調製、構造解析を目指す。
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