深層学習を用いた非コードゲノム配列のがんドライバー変異の探索

• Project/Area Number: 22K06191
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 43060:System genome science-related
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 鬼丸 洸 名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (30787065)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2024: ¥130,000 (Direct Cost: ¥100,000、Indirect Cost: ¥30,000); Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2022: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: がんゲノム / 非コード配列 / 体細胞変異 / 深層学習 / エピジェノミクス

Outline of Research at the Start

個人ゲノム情報を基にした、がんの精密医療の実現が期待されている。現在、研究が進んでいるのはゲノム配列のうち、およそ1.5%に当たるタンパクコーディング配列の体細胞変異であり、非コード領域の変異のがん化への貢献についてはあまり理解されていない。多くのがんドライバー変異がコーディング領域にあるのは事実だが、個々人のがんの特徴を理解するためには、残りの98%のゲノム情報を理解する必要がある。本研究では、深層学習を用いた非コードゲノム配列の解析技術を発展させることにより、がん化における新たなドライバー変異を探索するアルゴリズムの開発を行う。

Outline of Annual Research Achievements

体細胞変異が生物学的機能に与える影響を理解することが、がんの精密治療に重要である。本研究では、現在理解の進んでいない、がん細胞における非コード領域のゲノム配列変異の影響を解明することを目的とした。主な手法として、深層学習を用いた非コードゲノム配列の解析技術を用いた。
最終年度は、4月のみの実施であったため、プログラムコードの再確認および整理にとどまったが、研究計画全体としては、独自開発したゲノム配列を読み込む専用の畳み込みニューラルネットワーク（FRSS）を応用することによって、非コード領域における体細胞変異のうち、CTCF結合能力に影響する可能性のある変異を同定することに成功した。具体的には、以下の３つの点を実施することができた。
１．FRSSを使用した深層学習モデルをマウスの複数の正常組織、細胞株におけるCTCFのChIP-seqシグナルを用いて訓練した。
２．がんにおける体細胞変異の影響を予測するために、TCGAの1072の乳がんゲノムの small nucleotide variants（SNVs）の情報を深層学習モデルの入力データに変換するアルゴリズムを開発した。
３．体細胞変異が入った癌ゲノムとコントロールとして体細胞変異が入っていないレファレンスゲノムに対して、CTCF結合領域の予測を行い、予測結果を比較した。結果として、現在の手法から、体細胞変異に起因した、650箇所のCTCF結合領域の獲得と682箇所の欠失を予測することが出来た。GO解析により、これらの推定CTCF結合変動領域の近傍には、細胞間接着やコンタクト阻害、細胞密度検出など、細胞間相互作用に関わる遺伝子が多いことが示唆された。
以上により、深層学習を用いることで、がんゲノムの非コード変異に新たな解釈を加えることが可能であることの概念実証を行うことに成功した。