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エクソソームの多様性を生み出す分子基盤の解明

Research Project

Project/Area Number 22K06197
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 44010:Cell biology-related
Research InstitutionNippon Medical School (2023)
Tohoku University (2022)

Principal Investigator

松井 貴英  日本医科大学, 先端医学研究所, 講師 (10827794)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywordsexosome / extracellular vesicle / endosome / SNARE / エクソソーム / Rab / MVB
Outline of Research at the Start

近年、単一の細胞から、サイズや内容物の異なる多様なエクソソームが分泌されることが報告されている。しかし、単一の細胞内でエクソソームの多様性がどのように生み出されるのか、その分子機構は全くの未解明であった。本研究では、MDCK細胞をモデルとして、単一の細胞から多様なエクソソームが分泌される分子基盤、特にMVBの頂端膜と側底膜への輸送機構の解明を目指している。

Outline of Annual Research Achievements

エクソソームは、細胞小器官であるMultivesicular body(MVB)を由来とする細胞外小胞で、近年、様々な生理機能や疾患への関与が報告されている。細胞からエクソソームが分泌されるには、MVBが細胞膜方面へ輸送され、細胞膜と融合する必要があるが、各ステップの分子機構に関しては多くのことが未解明である。一昨年度に私は、上皮細胞の異なる細胞膜領域(頂端膜と側底膜)からタンパク質組成の異なる二種類のエクソソーム(頂端膜エクソソームと側底膜エクソソーム)が分泌されることを発見した(Matsui T et al. EMBO Rep., 22:e51475, 2021)。さらに昨年度は、上皮細胞内で形成されたMVBが、どのような分子メカニズムで各細胞膜方面へ選択的に輸送されるのか分子基盤の解明を目指し研究を行い、頂端膜方面へのMVB輸送は低分子量Gタンパク質Rab27とRab37が、側底膜方面への輸送にはRab39が必要であることを見出した(Matsui T et al. Cell Rep., 39:110875, 2022)。
今年度はエクソソーム分泌の最終ステップである、MVBと細胞膜の融合過程に着目し、この過程をコントロールする膜融合制御因子SNAREタンパク質の探索を行い、MVB上に局在するVAMP5、さらにVAMP5と結合するSNAP47、細胞膜上に局在するSTX1、STX4を同定することに成功している。興味深いことに、極性化した上皮細胞では、STX1は頂端膜、側底膜に、STX4は側底膜にのみ局在することが明らかとなり、頂端膜と側底膜におけるエクソソーム分泌は、MVBの形成、輸送、細胞膜との融合の全ての家庭において、異なるメカニズムによりエクソソーム分泌が制御されている可能性が強く示唆された。
今研究は2023年度にCell structure and function誌にて論文発表している(Matsui T et al. Cell struc. and func., 48:187, 2023)。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

当初は最終年度の論文発表を予定していたが、非常に順調に研究が進展し、今年度中に当研究内容を論文化することができた。

Strategy for Future Research Activity

これまでは上皮細胞株MDCK細胞を用いて、頂端膜、側底膜から性質の異なるexosomeが分泌されることを明らかにしてきた。今後は、極性を持たない培養細胞(HeLa細胞など)を用いて、一つの細胞から分泌される多様なexosomeを性質ごとに分けて単離、回収する実験手法の確立を目指す。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (17 results)

All 2023 2022 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (10 results) (of which Invited: 1 results) Book (1 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] VAMP5 and distinct sets of cognate Q-SNAREs mediate exosome release2023

    • Author(s)
      Matsui Takahide、Sakamaki Yuriko、Hiragi Shu、Fukuda Mitsunori
    • Journal Title

      Cell Structure and Function

      Volume: 48 Issue: 2 Pages: 187-198

    • DOI

      10.1247/csf.23067

    • ISSN
      0386-7196, 1347-3700
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Vps9d1 regulates tubular endosome formation through specific activation of Rab22A2023

    • Author(s)
      Nakashima Shumpei、Matsui Takahide、Fukuda Mitsunori
    • Journal Title

      Journal of Cell Science

      Volume: 136 Issue: 6

    • DOI

      10.1242/jcs.260522

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Rab39 and its effector UACA regulate basolateral exosome release from polarized epithelial cells2022

    • Author(s)
      Matsui Takahide、Sakamaki Yuriko、Nakashima Shumpei、Fukuda Mitsunori
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 39 Issue: 9 Pages: 110875-110875

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.110875

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] TBC1D18 is a Rab5-GAP that coordinates endosome maturation together with Mon12022

    • Author(s)
      Hiragi Shu、Matsui Takahide、Sakamaki Yuriko、Fukuda Mitsunori
    • Journal Title

      Journal of Cell Biology

      Volume: 221 Issue: 12

    • DOI

      10.1083/jcb.202201114

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] エンドソーム成熟を制御する新たな分子機構の解明2023

    • Author(s)
      松井貴英
    • Organizer
      第75回日本細胞生物学会シンポジウム 膜交通経路におけるオルガネラ時空間ダイナミクス ~保存性と多様性~
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] TBC1D18によるRab5不活性化を介したエンドソーム成熟機構の解明2023

    • Author(s)
      平城柊、松井貴英、酒巻有里子、福田光則
    • Organizer
      日本生化学会東北支部 第88回例会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 管状エンドソーム形成におけるRab22A活性制御機構の解析2023

    • Author(s)
      中島駿平、松井貴英、福田光則
    • Organizer
      生化学若い研究者の会 第63回生命科学夏の学校
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] SNAREタンパク質VAMP5は後期エンドソームに局在し、エクソソーム分泌を制御する2023

    • Author(s)
      松井貴英、酒巻有里子、平城柊、福田光則
    • Organizer
      第96回日本生化学会大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 新規Rab22活性化因子・Vps9d1による管状エンドソームの形成制御2022

    • Author(s)
      中島駿平、松井貴英、福田光則
    • Organizer
      日本生化学会東北支部 第88回例会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 新規Rab活性化因子・Vps9d1のRab22活性化を介した管状エンドソームの形成制御2022

    • Author(s)
      中島駿平、松井貴英、福田光則
    • Organizer
      第74回日本細胞生物学会大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] エクソソームの多様性を生み出す細胞内膜輸送機構の解明2022

    • Author(s)
      松井貴英、酒巻有里子、中島駿平、福田光則
    • Organizer
      第9回日本細胞外小胞学会学術集会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 新規Rab22A特異的活性化因子・Vps9d1による管状エンドソームの形成制御2022

    • Author(s)
      中島駿平、松井貴英、福田光則
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] TBC1D18によるRab5不活性化を介したエンドソーム成熟機構の解明2022

    • Author(s)
      平城柊、松井貴英、酒巻有里子、福田光則
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 低分子量Gタンパク質Rab39は上皮細胞側底膜からのエクソソーム分泌を制御する2022

    • Author(s)
      松井貴英、酒巻有里子、中島駿平、福田光則
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Book] エクソソーム分泌を制御する細胞内分子基盤2023

    • Author(s)
      松井貴英、福田光則
    • Total Pages
      5
    • Publisher
      公益社団法人日本生化学会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Remarks] エクソソームの細胞内輸送機構を解明 パーキンソン病の新たな治療薬開発への応用に期待

    • URL

      https://www.tohoku.ac.jp/japanese/newimg/pressimg/tohokuuniv-press20220531_02web_exosome.pdf

    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Remarks] エンドソーム成熟を制御する新機構を発見 細胞内に取り込んだ物質の分解に必須の新規因子を同定

    • URL

      https://www.lifesci.tohoku.ac.jp/research/results/detail---id-50930.html

    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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