| Project/Area Number |
22K06208
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 44010:Cell biology-related
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| Research Institution | University of Hyogo |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | ゴルジ体 / ストレス / プロテオグリカン / ムチン / コレステロール / 神経変性疾患 / TFE3 / PI4P / KLF |
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| Outline of Research at the Start |
ゴルジ体ストレス応答は、細胞の需要に応じてゴルジ体の機能を増強する恒常性維持機構である。研究代表者は、世界に先駆けてゴルジ体ストレス応答の研究を開拓してきた。これまでの研究から、ヒトのゴルジ体ストレス応答の応答経路としてTFE3経路とプロテオグリカン経路、ムチン経路、コレステロール経路を同定したが、その分子機構の解明はまだ道半ばである。特に、上記の応答経路を制御する転写因子やセンサー分子を同定することはきわめて困難であった。この壁を乗り越えるために、本研究では哺乳類細胞を用いた遺伝学的スクリーニング方法であるGeCKOスクリーニングを駆使してこれらの制御因子を網羅的に同定する計画である。
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| Outline of Final Research Achievements |
The aim of this research project is to comprehensively identify the regulators of the Golgi stress response pathway. We identified (1) protease OMA1, which activates the TFE3 pathway, (2) transcription factor FOXL2, which regulates the proteoglycan pathway, and (3) transcription factor RelA, which regulates the mucin pathway. In addition, (4) BAX and BAK and caspase-3 were implicated in cell death by the PI4P pathway. This indicates that cell death signals are transduced from the Golgi to mitochondria. We have already identified membrane contact sites between the Golgi and mitochondria and are currently investigating whether these sites transmit signals for cell death induction by the PI4P pathway.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
ゴルジ体ストレス応答経路のすべての制御因子を同定することはできなかったが、転写因子FOXL2やアポトーシス制御因子BAXやBAK、caspase-3などを同定することができた。これらの成果はゴルジ体ストレス応答という学術的に重要な問題に大きく貢献するものであるとともに、新規の抗がん活性化合物であるOSW-1がゴルジ体ストレスを介してがん細胞を殺すという新しい機序の抗がん活性化合物であることを明らかにするものであり、医学の分野にも大きく貢献できたと考えている。これらの成果の一部は、アメリカ生化学分子生物学会の学会誌であるJournal of Biological Chemistryに上梓した。
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