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色素細胞におけるRabとArfの協調

Research Project

Project/Area Number 22K06215
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 44010:Cell biology-related
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

大林 典彦  筑波大学, 医学医療系, 准教授 (40421979)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywords小胞輸送 / 色素細胞 / メラノソーム / メラニン
Outline of Research at the Start

メラニンは、有害な紫外線から細胞を守るために重要な役割を果たすが、その一方で、ケラチノサイトにおける過剰なメラニンの沈着はしみやそばかすの原因ともなり、メラニン量を適切に制御することは生活の品質向上に不可欠である。本研究は、小胞輸送調節やアクチン骨格再構成に関わる低分子量Gタンパク質(RabとArf)の相互作用に着目し、未だ理解が進んでいない色素細胞におけるメラソーム輸送と樹状突起形成過程の相関性を解明することで、色素細胞における小胞輸送機構の包括的理解を目的としている。

Outline of Annual Research Achievements

すでに、小胞輸送調節因子として知られるRab8A、そしてArf6の不活性化を担うACAP1がin vitroで相互作用することを見出している。メラノサイトにおいてRab8AとACAP1の局在を観察したところ、多くは細胞辺縁部における共局在性が観察されたが、一部メラノソームにおいて二分子の共局在性が認められていた。また、恒常活性化型Rab8AあるいはACAP1を発現させたメラノサイトは、メラノサイト刺激非依存的に樹状突起を伸長させた一方で、不活性化型Rab8AあるいはGAP活性欠損ACAP1変異体を発現させたメラノサイトでは、樹状突起を示さなかった。つぎに、Rab8AとACAP1を共発現したメラノサイトについて、それぞれを単独発現したメラノサイトとの樹状突起長を検討したところ、共発現による樹状突起の更なる伸長は認められていなかった。引き続いて、メラノサイトにおける内在性ACAP1の機能解析に着手したのだが、ACAP1発現をメラノサイトで確認することがどうしても困難であることが明らかとなった。そのため、メラノサイトが樹状突起を伸長させた際に発現上昇させるArf6 GAP分子を検討し直した。その結果、Arf6の強力なGAPとして知られるACAP2(ACAP1の相同分子)が、樹状突起形成を誘導したメラノサイトにおいてその発現を有意に亢進させることを見出した。そして、ACAP2欠損したメラノサイトは、フォルスコリンなどの刺激によるメラノサイト樹状突起伸長を減弱させること、そしてACAP2を過剰発現したメラノサイトは、誘導刺激非依存的に樹状突起を伸長させることを見出した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初狙っていたArf-GAPがメラノサイトにおいて発現があまり認められないことが判明し、他のArf-GAP分子にターゲット分子を切り替えた。この新たにターゲットとしたArf-GAPは、実際にメラノサイトの樹状突起伸長に関与することが明らかになりつつあるため「やや遅れている」という状況とした。

Strategy for Future Research Activity

メラノサイトにおけるRabやACAP2の生理機能について、より詳細を理解するために、それぞれの分子を欠損したメラノサイトを用いての樹状突起形成を検討課題とする。さらに、新たなるArf6-GAPであるACAP2の機能ドメインに係る解析を推進し、それぞれのドメインとRabとの関係性について解析し、メラノサイトの形態変化に責任を持つACAPドメインを検討することにより、RabとArfとの相互作用とメラノサイト樹状突起形成の関係性がより明確になることが期待される。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (2 results)

All 2022

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] Ubiquitin-specific protease TRE17/USP6 promotes tumor cell invasion through the regulation of glycoprotein CD147 intracellular trafficking2022

    • Author(s)
      Ogura Yukino、Ohbayashi Norihiko、Kanaho Yasunori、Kawaguchi Atsushi、Funakoshi Yuji
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 298 Issue: 9 Pages: 102335-102335

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2022.102335

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 脱ユビキチン化酵素TRE17/USP6による膜タンパク質の輸送制御を介した腫瘍細胞の浸潤促進機構脱ユビキチン化酵素TRE17/USP6による膜タンパク質の輸送制御を介した腫瘍細胞の浸潤促進機構2022

    • Author(s)
      小倉由希乃、川口敦史、船越祐司、大林典彦、金保安則
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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