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がんによる糖鎖の異常に着目したがん関連認知機能障害のメカニズム解明

Research Project

Project/Area Number 22K06459
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 46020:Anatomy and histopathology of nervous system-related
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

山田 純  九州大学, 医学研究院, 講師 (70582708)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
KeywordsCRCI / 海馬 / がん関連認知機能障害 / 認知機能障害 / がん / 抗がん剤
Outline of Research at the Start

未治療のがん患者に生じる記憶障害や集中力の低下などの認知機能障害は、pretreatment cancer-related cognitive impairment と呼ばれ、臨床的には報告があるが、基礎的な研究については進んでいない。本研究では、がんによる認知機能障害の病態メカニズムを解明し、糖鎖による脳機能制御の視点からがん関連認知機能障害の治療戦略を創出することで、がん自体によって生じる認知機能障害の基礎研究を推進する。

Outline of Annual Research Achievements

抗がん剤やがん自体によって抑うつや不安、認知機能の低下が引き起こされることが報告され、がん関連認知機能障害 (Cancer-Related Cognitive Impairment; CRCI) と呼ばれている。CRCIの頻度はがん患者の約75%と高く、患者のQOLを著しく損なうにも関わらず、そのメカニズムは不明な点が多い。本年度は、がんから放出されるサイトカインとそれによる脳機能調節機構に焦点を当て、CRCIの病態の解明を目指した。実験では、C57BL/6Jマウスの皮下組織にメラノーマ細胞 (B16F10) を移植し、がんモデルマウスを作出した。次に、がんモデルマウスの行動解析を行い、遅延見本合わせ課題試験における学習成績の低下や、高架式十字迷路試験における不安関連行動の増加などからCRCIモデルとしての妥当性を確認した。CRCIモデルマウスの血清では、白血球の遊走に関わるケモカインの増加していた。また、CRCIモデルマウスの海馬では、オリゴデンドロサイトの密度の減少していた。さらに、免疫系のシグナル伝達に関わるJanus kinase (JAK) 経路の阻害剤であるバリシチニブを投与し、CRCIモデルマウスにおける認知機能障害の実験的治療を行った。その結果、恐怖条件付け試験において長期記憶が改善する結果を得た。また、バリシチニブの投与によってがんによる不安様行動やうつ様行動が改善する可能性も示唆された。また、バリシチニブの投与は、オリゴデンドロサイト関連遺伝子やミエリン関連遺伝子の発現が増加する可能性が示唆された。本研究の結果は、CRCIにおけるJAK経路の重要性を示唆するものである。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

前年度までの結果を踏まえて、免疫シグナルの阻害剤を用いた実験を進めており、概ね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

次年度では、がんによって引き起こされる糖鎖の異常に着目した研究も展開する計画である。具体的には、細胞外マトリックスとその構成要素に焦点を当て、CRCIモデルマウスにおける糖鎖とPVニューロンの異常を形態学的・分子生物学的に明らかにする。また、糖鎖の改変実験を行い、CRCIの治療の可能性について検討する予定である。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (7 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Altered regulation of oligodendrocytes associated with parvalbumin neurons in the ventral hippocampus underlies fear generalization in male mice2023

    • Author(s)
      Yamada Jun、Maeda Shoichiro、Tojo Miori、Hayashida Miyuki、Iinuma Kyoko M.、Jinno Shozo
    • Journal Title

      Neuropsychopharmacology

      Volume: 48 Issue: 11 Pages: 1668-1679

    • DOI

      10.1038/s41386-023-01611-6

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Chondroitin sulfate proteoglycan is a potential target of memantine to improve cognitive function via the promotion of adult neurogenesis.2022

    • Author(s)
      Maeda, S., Yamada, J., Iinuma, K. M., Nadanaka, S., Kitagawa, H., and Jinno, S.
    • Journal Title

      Br. J. Pharmacol.

      Volume: 179 Issue: 20 Pages: 4857-4877

    • DOI

      10.1111/bph.15920

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Alleviation of cognitive deficits via upregulation of chondroitin sulfate biosynthesis by lignan sesamin in a mouse model of neuroinflammation.2022

    • Author(s)
      Jun Yamada, Shoichiro Maeda, Mariko Soya, Hidefumi Nishida, Kyoko M Iinuma, Shozo Jinno.
    • Journal Title

      Journal of Nutritional Biochemistry

      Volume: 118 Pages: 109093-109093

    • DOI

      10.1016/j.jnutbio.2022.109093

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] マウスのコカイン嗜癖行動の再燃に対するケタミンの抑制作用2024

    • Author(s)
      山田純、前田祥一朗、飯沼今日子、神野尚三
    • Organizer
      第129回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Possible involvement of hippocampal neurogenesis in cocaine-seeking behavior in young and middle aged mice2023

    • Author(s)
      Jun Yamada, Shoichiro Maeda, Kyoko Iinuma, Shozo Jinno
    • Organizer
      第46回日本神経科学大会(Neuro2023)
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 統合失調症の新規病態基盤としての一酸化窒素合成酵素陽性GABAニューロンと細胞外マトリックスの異常2023

    • Author(s)
      山田純、東條美織、前田祥一朗、飯沼今日子、神野尚三
    • Organizer
      第79日本解剖学会九州州支部学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 恐怖記憶の汎化におけるパルブアルブミン陽性ニューロンの軸索のミエリン異常2023

    • Author(s)
      山田純、前田祥一朗、飯沼今日子、神野尚三
    • Organizer
      第128回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Improvement of cognitive function via increased synthesis of chondroitin sulfate by memantine2022

    • Author(s)
      Jun Yamada, Shoichiro Maeda, Kyoko M Iinuma, Shozo Jinno
    • Organizer
      第45回日本神経科学大会(Neuro2022)
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 海馬のパルブアルブミン陽性ニューロンの軸索に形成されるミエリンの異常が恐怖記憶の汎化に関与する2022

    • Author(s)
      山田純、前田祥一朗、神野尚三
    • Organizer
      第78日本解剖学会九州州支部学術集会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 恐怖記憶の汎化の分子基盤としての海馬のミエリン障害2022

    • Author(s)
      山田純
    • Organizer
      日本顕微鏡学会 第65回シンポジウム
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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