Study on the role of CRMP2 phosphorylation in neural circuit formation and regeneration

• Project/Area Number: 22K06464
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 46020:Anatomy and histopathology of nervous system-related
• Research Institution: Waseda University
• Principal Investigator: 大島 登志男 早稲田大学, 理工学術院, 教授 (20311334)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 神経回路形成 / 神経再生

Outline of Research at the Start

神経発生重要な役割を有するCRMP2の神経回路形成における役割をリン酸化による調節に着目して解析する。また、我々のこれまでの研究から脊髄損傷や視神経損傷などでの病態において、CRMP2のリン酸化抑制により神経再生を促進出来る可能性が示唆されおり、本研究において、神経損傷のモデルマウスを用いて、CRMP2のリン酸化を抑制する効果を有する薬剤を用いた神経疾患の治療の観点からも研究を進める。

Outline of Annual Research Achievements

我々は神経回路形成におけるCRMP2のリン酸化の意義を、皮質脊髄路(CST)の形成に着目して研究を進めた。手法としては、CRMP2のリン酸化部位のSer522をAlaに置換したCRMP2KIマウスを野生型と比較して解析した。脳内にトレーサーを注入して、CSTを標識することにより、神経回路形成の異常を調べることが出来る。その結果、脊髄レベルでCSTが同側のみに軸索を伸長することにCRMP2のリン酸化が関与していることを見出した（発表準備中）。また、CRMP2のリン酸化抑制が脊髄損傷や視神経損傷からの回復を促進すること報告してきたが、CRMP2のリン酸化を抑止したCRMP2KIマウスでは、坐骨神経結紮後に起きる異痛症が軽減されることを見出した（発表準備中）。さらに、CRMP2のリン酸化は正常眼圧緑内障(NTG)の進行にも関与しており、その抑制が病態改善に寄与するかを検討した。まずは、NTGマウスモデルとCRMP2KIを掛け合わせることでNTG病態の進行が抑制されることを報告した(Brahmaら2022)。更に、CRMP2のリン酸化を抑止することが報告されている薬剤をNTGマウスモデルに投与することで、NTG病態が改善することを報告した(Wangら2024)。今後は、これらの薬剤の抹消神経損傷後に起きる異痛症に対する治療効果を検討することで、ヒト臨床への応用を目指す研究を進める予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定していた計画通りに進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

CRMP2のリン酸化がCSTの形成に関与していることを示す論文の投稿を進めるとともに、CRMP2のリン酸化を抑止したCRMP2KIマウスで坐骨神経結紮後に起きる異痛症が軽減されることを示す研究成果を公開することを目指す。

Research Products

• [Journal Article] Drug Treatment Attenuates Retinal Ganglion Cell Death by Inhibiting Collapsin Response Mediator Protein 2 Phosphorylation in Mouse Models of Normal Tension Glaucoma (2024)
  • Author(s): Wang Yuebing、Brahma Musukha Mala、Takahashi Kazuya、Hernandez Alessandra Nolia Blanco、Ichikawa Koki、Minami Syuntaro、Goshima Yoshio、Harada Takayuki、Ohshima Toshio
  • Journal Title: NeuroMolecular Medicine Volume: 26 Issue: 1 Pages: 13-13
  • DOI: 10.1007/s12017-024-08778-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genetic inhibition of collapsin response mediator protein‐2 phosphorylation ameliorates retinal ganglion cell death in normal‐tension glaucoma models (2022)
  • Author(s): Brahma Musukha Mala、Takahashi Kazuya、Namekata Kazuhiko、Harada Takayuki、Goshima Yoshio、Ohshima Toshio
  • Journal Title: Genes to Cells Volume: 27 Issue: 8 Pages: 526-536
  • DOI: 10.1111/gtc.12971
  • Peer Reviewed / Open Access