Neural mechanism for balancing anxiety and anger

Research Project

Project/Area Number	22K06472
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 46030:Function of nervous system-related
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	加藤利佳子京都大学, 高等研究院, 特定助教 (20425424)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2024: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000) Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2022: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Keywords	情動 / 学習 / BNST / 尾状核 / 扁桃体 / 報酬学習 / ニューロン活動 / デコ―ディング / 分界条床核
Outline of Research at the Start	不安症(anxiety disorder)は、恐怖や不安に対して不適切な対応を引き起こし、日常生活に支障をきたす状態である。これは、外界の事象と情動の関連付け、あるいは侵害刺激への対応行動の学習が適切に機能せず、不適切な学習が形成された結果と考えられている。しかし、道具的条件付けに相当する情動自体の発現調節の神経機構は、ほとんど調べられていない。本研究では、扁桃体と分界条床核(BNST)に注目し、ニューロンの活動の多数同時記録と化学遺伝学的操作法を用い、学習による不安と怒りそれぞれへのバランス変化をニューロン活動や神経経路の役割で比較し、不安と怒りの調整に寄与する神経基盤を明らかにする。
Outline of Annual Research Achievements	本研究の目的は、BNSTの環境適応における役割の解明である。その役割は、ドーパミンニューロンおよび情動の中枢である扁桃体からの投射が強いことから、隣接する尾状核と同様に、環境に適した行動選択の特に情動を考慮して選択することに寄与していると考えた。23年度に、私は、連続的な行動の駆動のための神経機構において、とても重要な発見をした。ルーティン化した行動は、複雑な行動でも、プログラムされた機械のように、あまり意識せずに実行することが可能である。これを可能にするために、現在の位置情報を元にした活動で、行動選択直前にニューロンを活性化し、その場所から開始する適切な行動を選択し易くするための仕組みに相当する尾状核ニューロンの活動を見出した。このアイデアの最大の有用性は、外界からの直接的な行動の指示無しに、脳内で、適切な行動のためのプログラムを自由に組み上げられる点である。しかも、連続行動の各順番の信号や各行動に関係するニューロン間を繋げる神経回路が無くても、自動的連続行動の生成が可能になるため、神経機構として非常に効率が良い。この発見から、BNSTの役割は、情動に依存して特定の行動を選択し易くすることと考えられた。そこで、BNSTのニューロン活動の時間的ダイナミクスを調べると扁桃体のように、長時間、同じ活動レベルを維持するというよりは、イベント毎に、変化することを見出した。一方で、サッケード運動に関連した活動は、特定の方向に選択性を持つことは少なく、行動選択に直接寄与するニューロンは少ないと見られた。従って、環境に適した行動選択におけるBNSTの役割は、情動の状態をコードする活動を、行動選択のための活動を修飾し易いようにイベントに合わせて分割していると予想する。なぜなら、競争的行動選択に修飾を加えるには、持続的な活動の入力より、行動選択直前に短時間入力する方が有効と考えられるからだ。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 本年度、BNSTニューロンの投射先である尾状核のニューロンが、現在の眼球位置（空間位置情報）とサッケードの運動のベクトル（動きの方向と大きさ）の両方をコードし、その二つの情報は報酬を得るために学習された動きに関係していることが多いことを明らかにした。つまり行動選択直前に現在位置の情報に関する入力で活動を増大させることにより、適切な場所から適切な方向へ動くという連続した行動に合った活動を形成していた。これは、連続的な行動の駆動のための神経機構において、とても重要な発見である。なぜなら、現在の位置と行動の組み合わせにより、複数の連続行動を神経活動により無限にプログラム可能だからだ。また、現在位置の情報としては、あらゆる感覚情報および内的状態が利用可能であることが予想される。ここから、情動というあいまいな内的状態の機能の活動の利用方法の把握が容易になった。すなわち、尾状核と似た役割を担うことが予想されるBNSTは、行動選択に寄与するニューロンに、情動に関連した信号を行動選択直前に入力すると考えられる。BNSTニューロンは、尾状核ニューロンに比べると、サッケードの方向選択性のあるニューロンは少なかった。一方で、BNSTのニューロン活動は、扁桃体に比べると、イベント毎に、変化することを見出した。従って、BNSTは、情動の発現後に、その場に適した行動選択のために、行動選択直前のみに情動に関連して変化した活動を発現する入力を作り上げる役割を担っていると予想している。さらに、これらの活動が記録されたBNST領域への扁桃体の入力の投射を調べるために、ウイルスベクターを扁桃体の領域への注入を行った。また、行動選択に直接寄与するニューロンが存在する尾状核へのBNSTからの投射領域を調べるためにBNSTにもウイルスベクターの注入を行った。現在これらの投射について、解析を進めている。
Strategy for Future Research Activity	行動を駆動するために適切な感覚情報（内部状態情報を含む）と適切な運動の情報（注意など内的出力も含む）を時系列に沿って組み合わせたニューロンを形成し、そのニューロンの活動による運動の終点を次の開始点として、次の行動のためのニューロンの活動を形成するということが、脳内において環境に適した連続行動をプログラムする本質であるとすれば、組み合わせた情報を持つニューロンの特定と、その組み合わせを形成するための入力と形成過程を明らかにすれば、多くの機能の神経機構を掴むことが出来る。 BNSTは、現時点までの結果では、直接サッケード方向の選択に寄与するニューロンは少ない。すると、情動に依存したサッケード駆動は、イベントにより分割したBNSTニューロン活動を受け取るニューロンが寄与する可能性が高い。その候補は、尾状核である。そこで、BNSTニューロンと尾状核ニューロンの同時記録を計画し、実行する予定である。また、23年度に、扁桃体とBNSTに注入したウイルスベクター（京都大学ヒト行動進化研究センター　井上先生提供：AAV2.1/hSyn_M4Di, AAV2.1/hDlx_ChR）は、活動阻害の機能も有しており、その発現の有効性から、情動依存性サッケードの経路特異的阻害が可能になるだろう。これらの研究結果から、情動という内部状態を元にした情動依存的な行動選択の神経機構の仕組みと役割を明らかにする予定である。