Molecular mechanisms of responses to hypoxic stimulation in medullary cardio-respiratory center neurons
Project/Area Number |
22K06474
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 46030:Function of nervous system-related
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Research Institution | Showa University |
Principal Investigator |
鬼丸 洋 昭和大学, 医学部, 客員教授 (30177258)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 啓子 昭和大学, 歯学部, 客員教授 (10265241)
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Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
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Keywords | 低酸素応答 / Phox2b / チロシン水酸化酵素 / 吻側腹外側延髄 / アストロサイト / ATP受容体 / NOX / 呼吸性ニューロン / 循環ニューロン / NADPHオキシダーゼ |
Outline of Research at the Start |
低酸素刺激に対する急性期応答としては,頸動脈小体などの末梢化学受容器による神経機構が良く知られている.しかし,多くの先行研究で,末梢化学受容器除去下においても低酸素応答が見られることから,中枢性の低酸素受容器の存在が示唆されてきた.その有力な候補の1つとして,延髄吻側腹外側部のTH陽性細胞 (いわゆるC1アドレナリンニューロン)が挙げられる.本研究では,この延髄腹側TH陽性ニューロンにおける低酸素受容の細胞機構を,1)TH陽性細胞が真に内因性低酸素受容細胞であるのか,2)どのような細胞内分子機構により低酸素受容応答が引き起こされるのかについて,明らかにしていく.
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Outline of Annual Research Achievements |
これまでの研究で,新生児ラット摘出脳幹-脊髄標本を用いて,延髄吻側腹外側部の呼吸・循環関連ニューロンから細胞内記録を行い,低酸素および高二酸化炭素刺激に対する膜電位応答をTTX存在下で調べてきた.その結果,Phox2b+/TH+ニューロン(いわゆるC1アドレナリンニューロン)は低酸素刺激に対し,脱分極を示したが,高二酸化炭素刺激には応答しなかった.これらの実験はTTX存在下で行われたので,その細胞の内因性応答を示すと考えられるが,周囲のアストロサイトが低酸素に直接反応(TTX非依存性,Ca2+依存性)し,その結果アストロサイトから放出されたATPがP2受容体を介して,ニューロンに作用するという可能性も考えられた.そこで2022年度は主に,ATPあるいはグルタミン酸などのグリオトランスミッターの受容体ブロッカーの存在下(いわゆるカクテルブロッカー溶液)でのPhox2b+/TH+ニューロンの低酸素応答を調べた. カクテルブロッカー溶液:P2プリン作動性受容体アンタゴニスト, PPADS (5 μM); P2Y1 アンタゴニスト, MRS2179 (10 μM); P2X and P2Y プリン作動性アンタゴニスト, Suramin (100 μM);グルタミン酸受容体アンタゴニスト,CNQX (10 μM);NMDA受容体アンタゴニスト,MK-801 (10 μM);TTX (0.5μM) その結果,Phox2b+/TH+ニューロンはカクテルブロッカー存在下でも低酸素刺激に対し,有意な脱分極応答を示すことが明らかになった.この結果は,Phox2b+/TH+ニューロン(いわゆるC1アドレナリンニューロン)が中枢性低酸素受容器の1つである可能性を示している.
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
おおむね,予定通りに進んでいる.
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Strategy for Future Research Activity |
C1アドレナリンニューロンは吻側延髄の腹側部にクラスターを形成している.これらの細胞集団が実際に低酸素刺激にどのように応答するのかをカルシウムイメージングを用いて明らかにする.また,低酸素受容におけるNOXカスケードの関与についても検討する.
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Report
(1 results)
Research Products
(11 results)
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[Journal Article] Dual orexin receptor blocker suvorexant attenuates hypercapnic ventilatory augmentation in mice.2022
Author(s)
Fukushi I, Yokota S, Takeda K, Terada J, Umeda A, Yoshizawa M, Kono Y, Hasebe Y, Onimaru H, Pokorski M, Okada Y.
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Journal Title
Brain Res.
Volume: 1795
Pages: 148061-148061
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Peer Reviewed
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