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Cortico-preoptic circuit regulating sleep and sedation

Research Project

Project/Area Number 22K06476
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 46030:Function of nervous system-related
Research InstitutionToho University

Principal Investigator

山形 朋子  東邦大学, 医学部, 助教 (90584433)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 船戸 弘正  東邦大学, 医学部, 教授 (90363118)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords睡眠 / 鎮静 / 麻酔 / デクスメデトミジン / アドレナリンα2受容体 / マウス / 大脳皮質 / 視床下部
Outline of Research at the Start

鎮静とは、麻酔薬ないしは鎮静薬などにより意識が低下/消失した状態を指す。睡眠も、鎮静と同じく意識の消失を伴うものの、脳の修復的機能、学習促進機能を有し、鎮静とは別の状態であるとされる。鎮静と睡眠はどちらも覚醒とは対極の状態を表すが、鎮静と睡眠を支える神経基盤は同じであるのか、何が鎮静と睡眠の違いを生み出すのかは明らかでない。この研究は、睡眠と鎮静の促進に関与することが示唆されている視床下部と、意識・覚醒レベルの指標となる大脳皮質に着目し、薬理遺伝学・光遺伝学が可能なマウスを対象として、睡眠と鎮静を神経回路レベルから解明することを目指している。

Outline of Annual Research Achievements

今年度は、初年度に引き続き、鎮静薬投与時に活性化される細胞群が覚醒・睡眠・麻酔に果たす役割を検証した。手法としては、神経活動依存的に発現するfos遺伝子を利用したFos-Cre遺伝子発現システム(TRAP)、および、遺伝学的細胞破壊法、光遺伝学的操作(DREADD、オプトジェネティクス)を用いて、鎮静時活性化細胞の破壊・再活性化・抑制実験を行った。

鎮静薬デクスメデトミジン投与時に活性化される細胞群のうち、特に、視床の細胞群を光再活性化・光抑制する実験を行った。マウスの正向反射を用いて、麻酔による鎮静作用からの回復時間を調べたところ、光活性化条件では、光刺激の無いコントロール条件に比べて、鎮静状態からの回復にかかる時間が延長した。一方で、光抑制条件下では麻酔からの覚醒時間が短縮される傾向があった。さらに、麻酔中に生じる脳波のバーストサプレッションや徐波を指標として麻酔による鎮静の深さを調べたところ、光抑制下ではバーストサプレッション期間が短縮していたことから、光抑制によって覚醒度が修飾されていることが示された。その一方で、Casp3を用いた鎮静時活性化視床細胞群の遺伝学的破壊実験においては、鎮静作用への影響ははっきりとはみられなかった。

これらの結果により、視床において鎮静時に活性化される細胞群が、覚醒・鎮静を制御することが示唆された。一方で、鎮静時に活性化された視床細胞群が皮質・皮質下回路を中心とした神経ネットワークから除去された場合には鎮静ー覚醒制御に明らかな変化がなかったことから、視床の活動変化が覚醒・鎮静レベルに影響することが示唆された。
現在は、これらの細胞群の睡眠覚醒への影響を精査中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

神経活動依存的に発現する遺伝子fosを利用したFos-Cre遺伝子発現システム(TRAP)を用いて、鎮静時に活性化されたニューロン群の選択的神経操作を実施し、視床鎮静細胞群の機能的役割が検証された。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、鎮静時に活性化する細胞群の選択的神経操作を行う。さらに、今回見出された視床の鎮静細胞群の投射先を明らかにし、そのネットワークを明らかにする。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Open Access: 2 results,  Peer Reviewed: 2 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Somnotate: A probabilistic sleep stage classifier for studying vigilance state transitions2024

    • Author(s)
      Brodersen Paul J. N.、Alfonsa Hannah、Krone Lukas B.、Blanco-Duque Cristina、Fisk Angus S.、Flaherty Sarah J.、Guillaumin Mathilde C. C.、Huang Yi-Ge、Kahn Martin C.、McKillop Laura E.、Milinski Linus、Taylor Lewis、Thomas Christopher W.、Yamagata Tomoko、Foster Russell G.、Vyazovskiy Vladyslav V.、Akerman Colin J.
    • Journal Title

      PLOS Computational Biology

      Volume: 20 Issue: 1 Pages: e1011793-e1011793

    • DOI

      10.1371/journal.pcbi.1011793

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Deficient synaptic neurotransmission results in a persistent sleep-like cortical activity across vigilance states in mice2023

    • Author(s)
      Guillaumin Mathilde C. C.、Harding Christian D.、Krone Lukas B.、Yamagata Tomoko、Kahn Martin C.、Blanco-Duque Cristina、Banks Gareth T.、Nolan Patrick M.、Peirson Stuart N.、Vyazovskiy Vladyslav V.
    • Journal Title

      bioRxiv

      Volume: -

    • DOI

      10.1101/2023.05.11.540034

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Intracellular chloride regulation mediates local sleep pressure in the cortex2022

    • Author(s)
      Hannah Alfonsa, Richard J. Burman, Paul J. N. Brodersen, Sarah E. Newey, Kashif Mahfooz, Tomoko Yamagata, Marios C. Panayi, David M. Bannerman, Vladyslav V. Vyazovskiy, Colin J. Akerman
    • Journal Title

      Nature Neuroscience

      Volume: 26 Issue: 1 Pages: 64-78

    • DOI

      10.1038/s41593-022-01214-2

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Cortico-subcortical dynamics during sleep-induced and sedation-induced loss/recovery of consciousness2024

    • Author(s)
      T. Yamagata
    • Organizer
      EROTO UK-Japan Joint Symposium on Circadian rhythms and Sleep
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Effects of chemogenetic stimulation of melanopsin cells in the retina on light induced sleep in mice2023

    • Author(s)
      T. Yamagata, S.K.E. Tam, M. Semo, S.N. Peirson, V.V. Vyazovskiy
    • Organizer
      eSLEEP EUROPE
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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