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4価硫黄原子利用法の開拓:新規アルキルスルホニウム塩の合成と反応について

Research Project

Project/Area Number 22K06512
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
Research InstitutionMeiji Pharmaceutical University

Principal Investigator

樋口 和宏  明治薬科大学, 薬学部, 准教授 (60360195)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2027-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2026: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2025: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2024: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywordsスルホニウム塩 / トリアリールスルホニウム / アルキルスルホニウム塩 / オキシアリルカチオン / 極性転換反応
Outline of Research at the Start

ある種のスルホニウム塩は生体内メチル化剤や医薬品などの生理活性物質として、または医薬品開発におけるトリフルオロメチル化剤として重要な役割を担うためスルホニウム塩の反応性を開発することは重要な課題である。従来スルホニウム塩はスルフィドとハロゲン化アルキル試薬で合成されてきた。しかし求電子的なアルキル化剤の種類は限られており、スルホニウム塩の合成には改善の余地がある。私たちはスルホキシドと酸無水物から生成する活性スルホニウム種に対して、求核的なアルキル化剤を作用させ、新規スルホニウム塩を合成することを考えた。合成したスルホニウム塩の反応性を調査し、新しい機能を有するスルホニウム塩の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、スルホキシドを基質として、従来法となるスルフィドを基質とする方法とは相補的な方法で、新規アルキルスルホニウム塩の安定に供給できる合成法を開発し、その反応性を調査することである。
従来のアルキルスルホニウム塩の合成法は、スルフィドを求電子的にアルキル化するものであり、その手法の簡便性と実用性については、求核的なトリフルオロメチル化剤である梅本試薬(J. Org. Chem. 2017, 82, 7708-7719.)やLiebeskind(J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12376-12377)らによるクロスカップリング反応の普及によって証明されている。
当該年度に我々は、スルホキシドと酸無水物から形成される活性スルホニウム塩において、求電子性の活性中心である硫黄原子上へ様々な官能基を求核的に導入し、アルキルスルホニウム塩の合成範囲の拡張を試みた。また、一部のスルホニウム塩については、安定かつ大量に入手できる手法を開発した。この結果がアルキルスルホニウム塩の安定な入手法に繋がれば、それらの新たな反応性を開発することができたり、アルキルスルホニウム塩の機能性について様々な研究に展開が期待できる。このような研究はこれまでにほとんど行われていないため、学術的に独自性がある。さらに基質となるスルホキシド群については、硫黄原子が不斉中心になることからキラルアルキルスルホニウム塩の開発や、スルホキシドの水和する性質を利用して水中で機能するスルホニウム塩の創製を視野に入れている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当該年度はスルホキシドを用いたアルキルスルホニウム塩の合成法を検討した。
様々なスルホキシドと酸無水物を反応させて活性スルホニウム塩とし、これに求核剤を作用させてスルホニウム塩へと変換し、それらの結晶性化合物としての単離を試みた。
まずは炭素求核剤として、有機ケイ素・有機ホウ素・有機金属試薬をしたところ、目的物をNMR(核磁気共鳴)スペクトルで確認することができたが、残念ながらいずれも結晶性化合物として単離することができなかった。以上のように、アリールスルホニウムよりもアルキルスルホニウム塩の方が結晶性が悪いことと、化学的に不安定(室温下で徐々に着色してくる)であることが明らかになった。
そこで、結晶性が良く安定性の高いスルホニウム塩を調整するため、無機塩基の水溶液を添加することで、カウンターイオンと塩を形成させ適性を調べることとした。まずは、アリールスルホニウムを合成しトリフルオロメタンスルホン酸塩を形成後、ヨウ化カリウムなどの無機イオンの水溶液を添加して結晶化を試みた。いくつかのアリールスルホニウム塩では塩交換反応が起きていることが機器分析の結果より明らかになった。この際、H-NMR解析でプロトンのケミカルシフトに変化が観測された。これにより、カウンターイオンの交換反応を簡易的に観測できることが可能になった。次にこれまで安定な結晶として単離されていたアルキルスルホニウム塩について、塩交換反応を行った所、カウンターイオンの種類によっては分解反応が起きていた。詳細な分析の結果、カウンターイオンの性質によってアルキルスルホニウムイオン側が脱離反応や置換反応が起きていることが明らかとなった。

Strategy for Future Research Activity

当該年度はアリールスルホニウムを用いた簡易的な結晶化法を開発し、この手法をアルキルスルホニウム塩の結晶化にも適用することができたので、さらにこの手法を使って様々なアルキルスルホニウム塩の結晶化を検討する。また、スルホキシドの活性化方法として酸無水物を使わない手法も行う予定である。この理由は、酸無水物は加水分解されやすいため取り扱いに細心の注意を払う必要があり、我々の研究目標の一つである、誰でも簡便に合成できるアルキルスルホニウム塩の合成の達成には酸無水物の利用は回避すべき点だと考えている。よって例えばリン酸などより温和な条件で活性化できる反応条件を探索する。このような手法を開発することにより、不安定なアルキルスルホニウム塩を数多くの種類で合成できる可能性が期待できる。

また得られたアルキルスルホニウム塩については、生物活性試験を実施する。例えば、ビタミンUは胃粘膜保護があることが知られているため、様々なメチオニンスルホキシドを基質に種々のアルキルスルホニウム塩を合成して構造活性相関を検討することも予定している。この研究については、外部研究機関の協力が必要であると考えている。

また、我々は上記の検討で得られると想定しているリン酸化されたスルホキシドにも興味を持っている。すなわちリン酸化スルホキシドの生体内での機能解明である。我々が調べた限りでは生細胞内で用いることができるトリリン酸化試薬が無く、例えば糖やペプチドなどを簡便にリン酸化することは、生化学の分野において研究の促進に繋がるのではないかと考えている。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2023 2022 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (3 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Preparation of Alkyl Di(p-tolyl)sulfonium Salts and Their Application in Metal-Free C(sp3)-C(sp3) and C(sp3)-C(sp2) Bond Formations2023

    • Author(s)
      Higuchi Kazuhiro、Yamamoto Kai、Nakamura Shunsuke、Naruse Haruka、Ito Motoki、Sugiyama Shigeo
    • Journal Title

      Organic Letters

      Volume: 25 Issue: 20 Pages: 3766-3771

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.3c01233

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] スルホニウム塩が拓く機能性分子創製へのアプローチ2023

    • Author(s)
      樋口和宏
    • Organizer
      第67回日本薬学会関東支部大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] アルキルスルホニウム塩の合成とその炭素-炭素結合形成反応への応用2023

    • Author(s)
      中村俊介、山本加偉、高木愛理、阿部遥真、成瀬晴香、伊藤元気、樋口和宏、杉山重夫
    • Organizer
      日本薬学会第143年会 北海道
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] アルキルスルホニウム塩を用いた炭素-炭素結合形成反応2022

    • Author(s)
      樋口和宏、山本加偉、中村俊介、阿部遥真、高木愛里、伊藤元気、杉山重夫
    • Organizer
      第48回反応と合成の進歩シンポジウム 千葉
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Remarks] 明治薬科大学 機能分子化学研究室

    • URL

      https://u-lab.my-pharm.ac.jp/~knbskg/index.html

    • Related Report
      2022 Research-status Report

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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