モノテルペノイドインドールアルカロイドの網羅的合成による新規創薬シード分子の探索

• Project/Area Number: 22K06534
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
• Research Institution: International University of Health and Welfare
• Principal Investigator: 小暮 紀行 国際医療福祉大学, 薬学部, 講師 (80396689)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000); Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: アルカロイド / 有機分子触媒 / マイケル付加 / エナミン / 効率的不斉全合成 / ピペリジン / アゼパン / 不斉全合成

Outline of Research at the Start

本研究では、先行研究にて我々が開発した「有機分子触媒によるエナミンのエナンチオ選択的マイケル付加反応」を鍵反応として用い、モノテルペノイドインドールアルカロイド（MIA）を網羅的に全合成し、それら合成品および中間体の活性評価を行うことにより、新規創薬シード分子を創製する。我々が開発した鍵反応は、非常に多くの天然物の全合成に適用可能な方法論であり、比較的単純な構造のMIAの迅速な全合成を可能にする。合成標的とするMIAは、創薬シード分子として高いポテンシャルを有していることから、本研究は新規医薬品創製のための研究として大いに価値がある。

Outline of Annual Research Achievements

我々はこれまでに有機分子触媒を用いたエナミン（3-ethyl-2,3-dehydropiperidine）のアクロレインへの不斉マイケル反応により、４級不斉中心をもつ3,3-二置換ピぺリジン骨格を立体選択的に構築する反応を開発した。本研究では、６員環エナミンではなく５員環または７員環エナミンを用いることにより、４級不斉中心をもつピロリジン骨格やアゼパン骨格を有するアルカロイド群を合成可能とすることを目的としている。
市販の2-ピロリジノンまたはカプロラクタムを出発物質として用い、それぞれα位のアルキル化、窒素原子の保護、アミドカルボニルの還元および脱水反応をおこなうことにより５員環または７員環エナミンの合成を完了した。現在、６員環エナミンを用いた反応条件最適化を参考に、不斉収率向上のため反応条件の精査をおこなっている。具体的には、反応溶媒はジクロロメタンに固定し、酸の種類、触媒の種類、反応温度の精査を進めている。求電子剤としては、従来用いていたアクロレインが販売中止となったため、アクロレインジメチルアセタールを用いている。満足のいく不斉収率および化学収率で目的物が得られる反応条件を確立した後、４級不斉中心をもつ3,3-二置換ピロリジン骨格やアゼパン骨格をもつ天然物の全合成へ展開する予定である。また、引き続き3,3-二置換ピぺリジン骨格をもつモノテルペノイドインドールアルカロイドの効率的全合成も進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

５員環または７員環エナミンを合成し、アクロレインジメチルアセタールへの不斉マイケル反応を検討することができている。

Strategy for Future Research Activity

５員環または７員環エナミンを用いた反応条件の最適化を達成した後、４級不斉中心をもつ3,3-二置換ピロリジン骨格やアゼパン骨格をもつアルカロイドの全合成に着手する。合成ターゲットとしては、a) 全合成が達成されていないもの、b) 立体化学や構造が確認されていないもの、c) 全合成が達成されているが効率的と言えないもの、などを選定する。現在進行中のピペリジン骨格をもつアルカロイドの全合成研究も並行して進めていく。