分子間Wacker型反応による位置選択的ヘテロ原子の導入法に関する研究
Project/Area Number |
22K06540
|
Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
|
Research Institution | Meijo University |
Principal Investigator |
原 脩 名城大学, 薬学部, 教授 (40222228)
|
Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
|
Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
|
Keywords | 分子間Aza-Wacker反応 / 配向基 / Wacker型反応 / 合成後期修飾法 |
Outline of Research at the Start |
医薬品開発では、初期段階で見出され薬効のあるリード化合物と呼ばれる医薬品の種となる化合物を更にブラッシュアップする必要があり、そのためこの化合物中の薬効に必要なヘテロ原子の種類や位置を微妙に調整する必要がある。そこでより迅速に有効な医薬品候補化合物に到達するために末端アルケン化合物への酸素原子導入に利用されるWacker反応に着目し、内部アルケンへの適用範囲を拡大し、多様なヘテロ原子が導入可能な反応に昇華させることを目指す。その際には位置選択性を制御するために必要な触媒開発し、利用適用範囲を明らかにする。
|
Outline of Annual Research Achievements |
今年度は、内部アルケンへの分子間Aza-Wacker型反応に適した配向基有する基質を検討した。これまでに分子内Aza-Wacker型反応では、内部アルケンに対しても有効であることから、遷移金属の基質への配位効果を期待しPyユニットとTHFユニットを有する基質に対して、その反応性を検討した。THFユニットを有する基質においては、十分な反応性を確保できなかったが、Pyユニットを有する基質では、反応が進行することが確認出来た。この基質のアルケンは末端部分に存在するが、その反応点は、従来のAza-Wacker反応の反応点とは異なり、アンチマルコウニコフ型で求核種が導入されていることを示しており、Py環の窒素原子の金属への配位効果がその要因と考えられた。また、反応条件を精査していったところ、従来の分子間反応では、十分な化学収率を得るためには、基質となるアルケンを求核剤に対して4当量程度過剰に用いることが必要であったが、本基質では、求核剤との割合がほぼ1対1の状態で、約55%の化学収率で、目的物が得られることが明らかとなった。なお、この反応においては、触媒金属のβー脱離によって、生成するアルケンがPy環と共役するⅠまで、異性化したので、今後はこのアルケンの移動の制御についても、検討する必要が課題として現れた。Py環を有する末端アルケンでは、ほぼ満足出来る結果となったので、このPy環の効果を期待して、末端アルケンにメチル基を導入した内部アルケンに変更して、末端アルケン条件で反応を検討した。しかし、立体的な効果が影響したのか、触媒条件、添加物の効果、酸化剤の効果、温度条件など、様々な条件を検討したが、現状、末端アルケンほどの化学収率は得られず、10%程度に留まっている。多くは原料回収となっているため、今後は、より配位能の高い配向基が必要と考え、基質の検討をしている状態である。
|
Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当初は、これまでの反応例から、分子内に適度な配向基が存在すれば良いと予想し、数種類官能基の検討を加え、Py環が末端アルケンにおいて従来とは異なるアンチマルコウニコフ型で進行することから位置選択的な反応を可能にする配向基と考えた。しかし、内部アルケンでの反応性は、末端アルケンとは大きく異なり、著しく低下したことから、内部アルケンに必要な配向基の必要性が出てきた。そのため内部アルケンにも十分な反応性が確保できる新たに配向基の選択の必要性に迫られ、現在、その検討に必要な基質の合成を行っている。
|
Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究期間において、内部アルケンでは、基質と触媒、求核剤が、十分な錯体構造を形成できないことから、十分な反応性を維持できないと考えている。そこで従来、基質側に触媒が配位する原子を一カ所としてきたものを、多点で配位出来る構造へと変更しており、触媒金属の配位数や配位能の特徴を念頭に、基質の導入する配向基をデザイン、合成している。現状、配向基の能力を十分に評価出来れば、計画の大きな変更はないと考えている。しかしながら、配向基の選別と反応性の確保という点から、検証すべき点が多く存在するため、予定より時間を要することになっている。この点については、配向基の種類により、研究協力者の人数を増やし、対応をしていきたいと考えている。なお、課題を遂行する上で、新たな視点として、二重結合の異性化の問題が出ており、この異性化を制御するため、基質の構造と触媒の関係にも着目し、検討を加える計画である。
|
Report
(1 results)
Research Products
(6 results)