| Project/Area Number |
22K06555
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47020:Pharmaceutical analytical chemistry and physicochemistry-related
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| Research Institution | Meijo University |
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Principal Investigator |
丹羽 敏幸 名城大学, 薬学部, 教授 (30198543)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2023: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
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| Keywords | 嚥下補助 / 計数製剤 / キセロゲル / 滴下凍結 / 飴化 / キセロゲル小球 / 小児用医薬品 / 滴下・凍結乾燥 |
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| Outline of Research at the Start |
小児や高齢者など、嚥下機能の低下した患者のための経口投与剤形の開発を行う。目標として掲げる製剤は、口腔内にてゼリー化する多ユニット型キセロゲル小球製剤（丸剤）である。製造方法として、薬物を含有する溶液（あるいは懸濁液）を液滴状にて液体窒素中に滴下することで、微小な氷粒を連続的に作製する。これを液体窒素から取り出し、凍結乾燥して液滴のサイズ・形状を保持した球形粒子を得るという手法を採用する。得られたキセロゲル小球につき、医薬品としての付帯事項（薬物負荷量、機械的強度、含量均一性、溶出性）に加え、小児・高齢患者向けの追加機能（計数製剤適性、服用性、嚥下補助性、苦味マスキング性）を評価する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
小児や高齢者など、嚥下機能の低下した患者へくすりを投与するため、薬物を含む内核をゲル化剤で被覆した新規な小球製剤（キセロゲル小球）の製剤開発を行った。本製剤の製造法として、薬物を含有する溶液（あるいは懸濁液）を液滴状にて液体窒素中に滴下することで、微小な氷粒を連続的に作製する。これを液体窒素から取り出し、凍結乾燥して液滴のサイズ・形状を保持した球形粒子を得るという手法である。ここで薬液を滴下する際、同心円状の2流体ノズルを採用し、中心液を薬液、外周液をゲル化剤溶液とすることで、薬物層をゲル化層で被覆した単一カプセル様の小球を製することを基本設計指針とした。外周液の粘度がゲル化剤により増加するため、計数製剤として適度な粒径の球形粒（小球丸剤）を得る可能性を有している。
前年度までの検討で、中心薬物懸濁液と外周ゲル化剤溶液の処方（成分・組成）を最適化した。中心液・外周液ともに賦形用のマンニトールを配合することで、成形性に富んだ真球状の小球を高収率で製することができた。2流体ノズルの内外ノズル孔径を適宜選択することで、計数製剤として適度な粒径（直径 3～6 mm）を有する小球製剤を得ることに成功した。
そこで2023年度には、これまでに得られたキセロゲル小球の性能評価を中心に研究を遂行した。特に処方や製造条件を変えることで、粒度や薬物含量を調整することを試みた。また構造特性を明らかにするため、物理的強度（硬度、摩損度）や構造特性（空隙率、比表面積）の測定に加え、水銀圧入法による細孔分布の測定を行った。またゲル化剤の種類や配合量を変更した小球の物理化学的物性（粒度、硬度、内部構造）や薬剤的機能性（薬物溶出挙動、嚥下挙動）を評価し、キセロゲル小球のキャラクタリゼーションを行い、新規な医薬品製剤としての可能性を検証した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2022年度に「キセロゲル小球」の製剤処方と製造法を確立し、2023年度中に得られた小球の粒子物性や薬剤的機能性を明らかにするという当初の予定通りに研究が進捗している。薬物とゲル化剤のみでは、凍結乾燥中に小球が破断するといった問題点が生じたものの、糖アルコールであるマンニトールを配合することにより、物理的強度を向上するに至った。マンニトールはわずかな甘味を持ち、口溶けが良好であるため、水なしで服用する上でも好ましい賦形剤であった。また、二重液滴の滴下方法を最適化（振動滴下法から自由落下法に変更）することで、１球あたりの薬物（フェキソフェナジン塩酸塩）含量は7～9mg程度となった。本薬物の成人用量（1回60mg）を勘案すると、1回服用量として7～9個程度となり、初期の目標を達成することができた。
小球からの薬物溶出挙動につき、口腔内を模擬したフロースルーセル法、胃内を模擬したパドル法による溶出試験にて評価した。その結果、ゲル化剤の種類や配合量により速放から徐放の様々な放出挙動をもつ小球が得られることが判明した。今だ不十分ではあるが、苦味マスキング機能を付与することも期待できることが示唆された。一方、服用時の嚥下動作を模擬した垂直荷重下での横滑り試験（in vitro滑動試験）を、二軸式応力試験装置（クリープメーター、山電）を用いて新たに構築した。ゲル化剤としてキサンタンガムを被覆した小球では、こんにゃくゼリーに匹敵する摩擦力の少ない潤滑な滑り特性を有していることを明らかにした。
以上、本研究への着手から2年間を経過した時点で、良好な嚥下機能と計数製剤機能を持ち合わせた新規剤形としてキセロゲル小球の開発（製造法の構築と各種物性のキャラクタリゼーション）に至った。2024年度には、高い物理的強度を有する小球の開発に加え、諸物性の多様化に着手して本研究課題の完了を目指す。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに得られたキセロゲル小球は、当初目標とした製剤機能（易嚥下機能、計数製剤機能）を持ち合わせていたものの、物理的強度が乏しく、包装工程や調剤時の外部刺激、服用時の落下などで破断・摩損するリスクを持ち合わせていた。そこで2024年度は、キセロゲル小球の物理的強度を増強する手法を構築することを手掛ける。そのアプローチとして、①小球の重質化による構造強化 並びに ②外部刺激による硬化 の2つを検討する。
①重質化では、賦形剤であるマンニトールに加え、他の添加剤を滴下液中に共配合し、緻密な構造を有する小球を製すること目標とする。滴下液に仕込むためには水への高い溶解度が必要なことから、糖や糖アルコールを検討する。一方、②外部刺激による硬化では、オリゴ糖の一種であるデキストリンが高湿温度下で飴化する現象を利用する。これまでに確立した滴下・凍結乾燥法にてデキストリンを含む小球を製し、さらにそれを高湿度処理することにより硬化させることを検討する。いずれのアプローチにおいても、最適な処方や組成を探索するとともに、製造条件（特に②では加湿条件）を最適化する。加えて、小球の加湿時の等温吸湿挙動や熱的変化を示差走査熱量計や粉末X線回折を用いて検出し、小球の硬化機構をデキストリンの飴化の観点から科学的に解明する。
従来からの小球と硬化小球の物理化学的物性（粒度、硬度、内部構造）や薬剤的機能性（薬物溶出挙動、嚥下挙動）を比較評価する。特に、滑動挙動に加え、ハンドリング時や口腔内での服用感（舌触り、異物感など）を反映した応力特性をクリープメーターにて測定することを手掛ける。最終的には、異なる性能を持つ2タイプのキセロゲル小球シリーズとして確立し、本研究課題を完了する。
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