| Project/Area Number |
22K06565
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47020:Pharmaceutical analytical chemistry and physicochemistry-related
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
梅澤 雅和 東京理科大学, 先進工学部機能デザイン工学科, 准教授 (60615277)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | アルブミン / ミリング / 酸化物セラミックス / ナノ粒子 / ランタノイド / 第二の生体の窓 / 近赤外蛍光 / 超微小粒子 / 酸化セリウム / 抗酸化作用 / in vivoイメージング / 近赤外 / In Vivoイメージング / 抗酸化材料 |
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| Outline of Research at the Start |
酸化セリウムナノ粒子への発光性ランタノイド導入条件を最適化することで、生体深部（マウス全身レベル）での体内動態を追跡可能にする長波長近赤外蛍光標識を粒子に施す。酸化セリウムナノ粒子の表面修飾ついても、カテコール基を持つ分子（DHCA,dopamine）の活用により粒子表面に官能基（カルボキシル基やアミノ基）を導入するプロトコールも見出されている。これらの手法を活用し、酸化セリウムナノ粒子製剤の体内動態を追跡しながら、酸化セリウムナノ粒子の薬理効果と体内動態との関連を、その基本物性ごと及び体内環境ごとに分析することで体系的に明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、抗酸化作用を持ち生物学的応用が期待される酸化セリウムナノ粒子について、その体内動態をマウス全身レベルで追跡可能にするために、第2の生体の窓にあたる近赤外（NIR-II）蛍光性付与のために適したランタノイド導入（Yb, Er共ドープ）条件およびナノ粒子合成条件を見出すことを目標としている。初年度（2022年度）に近赤外蛍光を発する酸化セリウム材料が得られていたが、生体応用のためにはこの材料の超微小化（動的粒径として10 nm以下）が必要であり、そのための合成法検討を2年目の当年（2023年）度に進めてきた。分散性保持のために、体液の最も主要なタンパク質であり材料表面を親水化できるアルブミンで材料表面を用いることとした。その結果、酵素分解法で合成した材料がアルブミン中で直径10 nm前後の大きさで存在することが明らかになった。さらに、この酸化セリウムナノ粒子と反応したアルブミンの二次構造変化についても赤外分光法 (FT-IR) により明らかにし、結果を論文として公表したほか、紫外円二色性 (UV-CD) スペクトルによってナノ粒子表面上のタンパク質二次構造変化をより詳細に検討するためのプロトコールも得た。そこで、最終年度の課題はアルブミンで形成されている凝集構造を、物理的解砕の方法であるミリング処理によって得ること、加えて、この材料は結晶中に他のランタノイドであるGd3+イオンも導入することにより、近赤外蛍光だけでなくMRI（核磁気共鳴画像法）のコントラスト造影剤としての機能も持ち得ることが明らかになった。最終年度にはこのGd3+を導入した、生体応用可能な高機能酸化セリウムナノ粒子の開発にも取り組む。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
初年度（2022年度）に (1) 近赤外蛍光強度の高いランタノイド導入条件の探索、(2) カテコール化合物を用いた表面修飾・評価のための方法を確立した上で、2年度目（2023年度）に予定していた (3) 軟化セリウムナノ粒子の超微小化（吸収・排泄の促進）のための合成法検討、(4) 分散性および近赤外蛍光保持のための分散媒検討を行い、これらがアルブミン水溶液およびミリング処理により実現できることを見出すことができた。また、体内動態ライブイメージングと、本研究のマイルストーンを成す研究成果の論文発表も行うことができた。加えて、本研究で見出した手法ががセリウム化合物（ナノ粒子結晶）だけでなくMRI造影能を持つガドリニウム含有結晶にも有効であり、当初の目的を超え高機能な無機ナノ材料の合成に応用できることが明らかになりつつある、以上が「当初の計画以上に進展している」と自己評価する理由である。
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| Strategy for Future Research Activity |
Gd3+, Yb3+, Er3+共ドープ高機能酸化セリウムナノ粒子を、アルブミン水溶液およびミリング処理を活用して新奇に合成する。その近赤外蛍光強度を確認しながらマウスに経口投与し、消化管吸収から肝臓など標的器官への到達及び排泄を、近赤外蛍光イメージング装置により検討する。マウスに経口投与した後の体内動態可視性と、消化管吸収効率の粒子径ならびに分散媒（水、食用油）依存を追究する。ナノ粒子の消化管吸収は胆汁分泌にも依存し得ることから、マウスに高脂肪食を与え胆汁分泌を促進した場合の酸化セリウムの体内動態ならびに薬理（抗酸化）活性についても網羅的な検証を行う。最終年度に行う以上の検討を通して、本研究課題の核を成す問いである「経口投与した酸化セリウムナノ粒子のバイオアベイラビリティと薬理効果は、どうすれば高められるだろうか？」「酸化セリウムナノ粒子の吸収効率や薬理効果を向上するには、ナノ粒子の物性や生体側の環境のどう制御すればよいだろうか？」に応える知見を見出すことを目標とする。
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