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皮膚の脂質多様性とその代謝制御による皮膚恒常性維持機構の解明

Research Project

Project/Area Number 22K06583
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

永沼 達郎  北海道大学, 薬学研究院, 助教 (60779619)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords皮膚炎 / セラミド / リピドミクス / アトピー性皮膚炎 / 脂質代謝 / 皮膚
Outline of Research at the Start

アトピー性皮膚炎や角化症などの皮膚疾患では様々な脂質代謝異常が認められており,疾患の発症や悪化との関連が疑われている。脂質代謝を是正することが皮膚疾患の治療戦略の一つとなる可能性があるが,そのためには脂質代謝異常が引き起こされるメカニズムを究明する必要がある。本研究では,皮膚炎や角化症の発症に伴う脂質代謝異常を質量分析装置を用いて解析し,なぜその異常が生じるのかを酵素比活性レベルで明らかにする。さらに,酵素比活性が変化するメカニズムを分子レベルで追究する。

Outline of Annual Research Achievements

皮膚に存在する多様な脂質分子は,それらの組成や代謝バランスが適切に制御されることで皮膚の機能を巧みに制御している。本研究では,皮膚炎の病態依存的にどのような脂質組成の異常が,どのようなメカニズムで生じ,どのような表現型に寄与するのかを解明することを目的としている。
本年度は,アトピー性皮膚炎モデルマウスSpadeにおいて,セラミドNSがセラミドNDSと同様に皮膚炎抑制効果を示すか検証を進めることで,皮膚炎抑制効果の構造活性相関を調べた。その結果,セラミドNSはSpadeの皮膚炎発症を遅延させ,炎症性サイトカインの発現を抑制した。また,ケラチノサイトの分化マーカーの異常を是正した。以上より,Spadeにおける皮膚炎抑制効果にセラミドの構造特異性は認められなかった。
また,他の皮膚炎モデルとして,TLR7アゴニストであるイミキモドを連続塗布することで乾癬様皮膚炎を誘導するモデルマウスを用いて,Spadeと同様に表現型解析と脂質組成解析を行った。その結果,乾癬モデルでは,皮膚バリア機能に特に重要なセラミドクラスであるアシルセラミドEOSが病態初期から低下することが明らかとなった。培養不死化ケラチノサイトに対するTLR7アゴニスト処理によっても,in vivoと同様にアシルセラミドEOSレベルが低下することが明らかとなった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

アトピー性皮膚炎モデルSpadeにおいて,皮膚炎抑制効果に対するセラミドの構造依存性を評価することができた。
また,他の皮膚炎モデルの表現型と脂質組成の継時変化を明らかにし,アシルセラミドEOSが特徴的に減少することを明らかにすることができた。

Strategy for Future Research Activity

乾癬モデルにおいてアシルセラミドEOSのレベルが低下する分子メカニズムを明らかにするため,in vivoおよびin vitroにおける各種脂質代謝酵素の発現量をRT-PCRにより解析する。同時に,アシルセラミドEOSの合成に関わる酵素の酵素活性を評価するために,重水素標識された脂質標準品を用いたラベルトレーサー実験を行う。
また,さらに新たな皮膚炎モデルとして,MC903を連続塗布することでアトピー様皮膚炎を誘導することができるモデルマウスを用いて同様の解析を行い,各種皮膚炎モデルに特徴的あるいは共通するセラミド代謝異常や,それを引き起こす分子メカニズムの究明を進める。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2023 2022

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 5 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] Role of 2-hydroxy acyl-CoA lyase HACL2 in odd-chain fatty acid production via α-oxidation in vivo2023

    • Author(s)
      Mori Keisuke、Naganuma Tatsuro、Kihara Akio
    • Journal Title

      Molecular Biology of the Cell

      Volume: 34 Issue: 9

    • DOI

      10.1091/mbc.e23-02-0042

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dysregulated ceramide metabolism in mouse progressive dermatitis resulting from constitutive activation of Jak12023

    • Author(s)
      Iino Yudai, Naganuma Tatsuro, Arita Makoto
    • Journal Title

      Journal of Lipid Research

      Volume: 64 Issue: 2 Pages: 100329-100329

    • DOI

      10.1016/j.jlr.2023.100329

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Bifunctional DEGS2 has higher hydroxylase activity toward substrates with very-long-chain fatty acids in the production of phytosphingosine-ceramides2023

    • Author(s)
      Ota Ai, Morita Hiroya, Naganuma Tatsuro, Miyamoto Masatoshi, Jojima Keisuke, Nojiri Koki, Matsuda Junko, Kihara Akio
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 10 Issue: 4 Pages: 104603-104603

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2023.104603

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Polyunsaturated Fatty Acid-Derived Lipid Mediators That Regulate Epithelial Homeostasis2022

    • Author(s)
      Naganuma Tatsuro, Fujinami Nodoka, Arita Makoto
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 45 Issue: 8 Pages: 998-1007

    • DOI

      10.1248/bpb.b22-00252

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2022-08-01
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Microbiota-Independent Spontaneous Dermatitis Associated with Increased Sebaceous Lipid Production in Tmem79-Deficient Mice2022

    • Author(s)
      Morimoto Ari, Fukuda Keitaro, Ito Yoshihiro, Tahara Umi, Sasaki Takashi, Shiohama Aiko, Kawasaki Hiroshi, Kawakami Eiryo, Naganuma Tatsuro, Arita Makoto, Sasaki Hiroyuki, Koseki Haruhiko, Matsui Takeshi, Amagai Masayuki
    • Journal Title

      Journal of Investigative Dermatology

      Volume: 142 Issue: 11 Pages: 2864-2872.e6

    • DOI

      10.1016/j.jid.2022.06.003

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 皮膚炎発症過程における脂質代謝変化の包括的リピドミクス解析2023

    • Author(s)
      永沼達郎, 飯野雄大, 有田誠
    • Organizer
      第35回バイオメディカル分析科学シンポジウム
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] アトピー性皮膚炎の病態形成におけるセラミド代謝異常2022

    • Author(s)
      飯野雄大、永沼達郎、有田誠
    • Organizer
      日本脂質生化学会2022
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 皮膚炎の進行に伴う脂肪酸代謝変動とその役割の包括的解析2022

    • Author(s)
      藤波和夏、磯部洋輔、永沼達郎、有田誠
    • Organizer
      第21回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム2022
    • Related Report
      2022 Research-status Report

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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