Functional Analyses of 'privileged' vesicular transport carried with Alcadein

• Project/Area Number: 22K06597
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
• Research Institution: Kagawa University
• Principal Investigator: 山本 融 香川大学, 医学部, 教授 (10251480)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 小胞輸送 / APP / Alcadein / 神経変性 / 軸索輸送

Outline of Research at the Start

軸索輸送障害は認知症などの神経変性疾患の初期において共通して認められる分子病態である。軸索では様々な小胞が輸送されているが、我々は、自身を含む小胞をキネシンモーターを徴発して強制的に輸送させるタンパク質Alcadeinを見出した。本研究では、このユニークな「特権的」小胞輸送の成り立ちとその生理的意義を明らかにすることにより、神経変性疾患の診断・治療に資する新たな知見を獲得することを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

認知症をはじめとする神経変性疾患の克服は、超高齢化社会の健全性を維持する上で喫緊の課題である。多様な病状を呈する神経変性疾患であるが、その初期において共通して認められる分子病態として軸索輸送障害が注目されており、精力的に解析が進められている。我々は、順行性高速軸索輸送の主要成分であるキネシンモータータンパク質を、単独でかつ強制的に活性化することによって、自身を含む小胞を「特権的」に輸送させることのできるユニークな膜タンパク質Alcadein（Alc）を同定し、解析を進めている。本年度は、Alα欠失マウスにおいて見出したアミロイド産生的代謝の亢進について、そのアルツハイマー病（ＡＤ）病態への寄与についての検証を進めるために、Alcα欠失マウスと、非生理的過剰発現による人為的表現型の発現を排したマウスモデルであるヒトAPPノックインマウスとの交配をおこない、当該モデルマウスにおけるＡＤ病態が、Alcαの欠失による「特権的」小胞輸送の欠落によりどのような影響を受けるかについての解析を前年度に引き続いて、老齢マウスを対象に進めた。その結果、この事象が加齢に伴って進行することが確認され、Alcαの欠失による特権的小胞輸送の欠落がＡβ40/42の産生と老人斑の形成等のAD病態に促進的に働きうることを明らかにした。さらにAlcαによって特権的に輸送されるAlcα含有小胞の内容物を解析した結果、網膜神経節細胞の維持に重要なシグナル伝達系の成分が認められ、その障害への関与が示唆された。また、Alcs欠失マウスの系統的病理検索をさらに老齢のマウスについて進めたところ、２４ヶ月令において一部組織において顕著な異常が観察された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Alc欠失老齢マウスの調整とその解析が予定通り進み、Alcによって特権的に輸送される因子の同定も進んだため。

Strategy for Future Research Activity

特権的に輸送される因子群の輸送障害によりどのような障害がもたらされるかを検証する。また、老齢マウスの解析をさらに進める。

Research Products

• [Journal Article] Axonal transport of Frizzled5 by Alcadein α-containing vesicles is associated with kinesin-1 (2023)
  • Author(s): Shiraki Yuzuha、Mitsuma Monet、Takada Ritsuko、Hata Saori、Kitamura Akira、Takada Shinji、Kinjo Masataka、Taru Hidenori、M?ller Ulrike C.、Yamamoto Tohru、Sobu Yuriko、Suzuki Toshiharu
  • Journal Title: Molecular Biology of the Cell Volume: 34 Issue: 11
  • DOI: 10.1091/mbc.e22-10-0495
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Early postnatal development of the MDGA2+/- mouse model of synaptic dysfunction (2023)
  • Author(s): Fertan Emre、Wong Aimee A.、Montbrun Thalia S. Garvock-de、Purdon Michaela K.、Roddick Kyle M.、Yamamoto Tohru、Brown Richard E.
  • Journal Title: Behavioural Brain Research Volume: 452 Pages: 114590-114590
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2023.114590
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Brain <scp>p3‐Alcβ</scp> peptide restores neuronal viability impaired by Alzheimer's amyloid β‐peptide (2023)
  • Author(s): Hata S, Saito H, Kakiuchi T, Fukumoto D, Yamamoto S, Kasuga K, Kimura A, Moteki K, Abe R, Adachi S, Kinoshita S, Yoshizawa-Kumagaye K, Nishio H, Saito T, Saido TC, Yamamoto T, Nishimura M, Taru H, Sobu Y, Ohba H, Nishiyama S, Harada N, Ikeuchi T, Tsukada H, Ouchi Y, Suzuki T
  • Journal Title: EMBO Molecular Medicine Volume: - Issue: 5 Pages: 1-15
  • DOI: 10.15252/emmm.202217052
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Formation of N-acyl-phosphatidylethanolamines by cytosolic phospholipase A 2 ε in an ex vivo murine model of brain ischemia. (2022)
  • Author(s): Rahman SMK, Hussain Z, Morito K, Takahashi N, Sikder MM, Tanaka T, Ohta KI, Ueno M, Takahashi H, Yamamoto T, Murakami M, Uyama T, Ueda N.
  • Journal Title: Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipds Volume: 1867 Issue: 12 Pages: 159222-159222
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2022.159222
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 脳梗塞に対する時間依存的神経保護メカニズム (2023)
  • Author(s): 高橋 弘雄、尾嶋 大喜、多田 篤史、坪井 昭夫、山本 融
  • Organizer: 第46回日本神経科学大会
• [Presentation] シナプス形成抑制因子MDGA1/2の欠失がもたらす対蹠的な興奮/抑制バランス偏移と行動異常は成年期の薬剤投与で回復する (2023)
  • Author(s): 山本 融、尾嶋 大喜、多田 篤史、窪田 剛志、髙橋 弘雄、冨永 貴志、岸本 泰司
  • Organizer: 第46回分子生物学会年会
• [Presentation] シナプス形成抑制因子MDGA1/2の欠失による対蹠的なE/Iバランス・行動異常と、これを抑止する薬剤の探索 (2023)
  • Author(s): 山本 融、尾嶋 大喜、多田 篤史、窪田 剛志、髙橋 弘雄、冨永 貴志、岸本 泰司
  • Organizer: 日本薬学会 第143年会
• [Presentation] 高橋 弘雄、尾嶋 大喜、多田 篤史、坪井 昭夫、山本 融 (2023)
  • Author(s): 脳梗塞に対する時間依存的神経保護メカニズム
  • Organizer: 日本薬学会 第143年会
• [Presentation] シナプス形成抑制因子ＭＤＧＡ１/２の欠失は対蹠的な興奮/抑制バランス偏移と行動異常を引き起こすが、成年期の薬剤投与により回復できる (2022)
  • Author(s): 山本 融、尾嶋 大喜、多田 篤史、窪田 剛志、髙橋 弘雄、冨永 貴志、岸本 泰司
  • Organizer: 第45回日本神経科学大会
• [Presentation] 脳虚血に対する時間依存的な神経保護メカニズム (2022)
  • Author(s): 高橋 弘雄、尾嶋 大喜、坪井 昭夫、山本 融
  • Organizer: 第45回日本神経科学大会