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がん細胞集団のレジリエンスを鍛える低容量ストレス応答の作動原理解明

Research Project

Project/Area Number 22K06605
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
Research InstitutionKyoto Sangyo University

Principal Investigator

板野 直樹  京都産業大学, 生命科学部, 教授 (40257712)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywordsがん幹細胞 / 糖代謝 / ストレス応答 / ストレス耐性 / がん
Outline of Research at the Start

がん細胞は、その高い増殖性や栄養要求性のため、グルコース飢餓等の栄養飢餓状態にあり、慢性的な代謝ストレスに曝されている。このとき致死的でない低容量代謝ストレスへの持続的な曝露により、がん細胞集団がストレスに対して適応能力を高めていると考えられる。しかし、持続的な低容量代謝負荷が、がん細胞集団のストレス耐性を強化する分子機構は依然として未解明である。本研究では、がん細胞における低容量の糖代謝負荷が、抗がん剤耐性がん細胞の出現に及ぼす影響について検証する。

Outline of Annual Research Achievements

治療抵抗性(ストレス耐性)がん幹細胞の出現機構を解明し、その対策を講じることが、今日における対がん戦略の要である。代表者らはこれまでに、糖鎖の発現とがん進展との関連について研究を展開し、ヒアルロン酸多糖の産生によって生じる細胞内糖代謝への慢性的負荷が、抗がん剤耐性がん幹細胞の出現に深く関わっていることを明らかにしてきた。昨年度は、低用量のツニカマイシン(TM)で対照乳がん細胞を長期間処理してN-型糖鎖修飾を部分的に阻害したところ、ヒアルロン酸過剰産生と同様に、がん幹細胞様細胞が増加することを明らかにした。ヒアルロン酸は、細胞外マトリックスを構成する主要な高分子多糖であり、細胞内糖ヌクレオチドであるUDP-N-アセチルグルコサミンとUDP-グルクロン酸を基質としてヒアルロン酸合成酵素により生合成される。従って、ヒアルロン酸の過剰産生による糖ヌクレオチドの消費は、細胞内糖代謝に負荷をかけることで、タンパク質のN-型糖鎖修飾に影響を及ぼすと考えられた。そこで本年度は、乳がん病態モデルマウスより樹立した初代乳がん細胞とヒアルロン酸過剰産生乳がん細胞、さらには低用量TMで処理した乳がん細胞を用いて、N-型糖鎖前駆体のドリコール結合オリゴ糖のHPLC分析を行った。その結果、ヒアルロン酸過剰産生及びTM処理乳がん細胞では、成熟型ドリコール結合オリゴ糖の量が有意に減少し、糖鎖修飾が部分的に阻害されていることが明らかとなった。さらに、MALDI-TOF-MS質量分析装置を用いたグライコミクス解析により、糖鎖の包括的プロファイリングを実施し、ヒアルロン酸過剰産生細胞と低用量TM処理細胞に特徴的なN-型糖鎖のパターンを明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

令和5年度に予定していた研究項目「低容量糖代謝負荷に特徴的なバイオマーカーの探索」については、研究実績の概要で述べているように、当初計画に沿ってHPLC解析を実施し、ヒアルロン酸過剰産生及びTM処理乳がん細胞において、成熟型ドリコール結合オリゴ糖の量が有意に減少し、糖鎖修飾が部分的に阻害されていることを明らかにした。また、グライコミクス解析を実施し、ヒアルロン酸過剰産生及び低用量TM処理乳がん細胞に特徴的なN-型糖鎖のパターンを明らかにした。以上の理由で、研究は概ね順調に進展していると評価した。

Strategy for Future Research Activity

令和6年度は当初の計画通り、研究項目「低容量代謝負荷により作動する生存シグナル・ストレス防御機構の解明」を進める。具体的には、低用量TM処理乳がん細胞からmRNAを単離し、cDNAの合成とライブラリーの作製後、次世代シーケンサーによるRNA-seq解析を実施する。発現変動遺伝子については、クラスター解析による分類を行い、パスウェイ解析によりパスウェイマップ上での各遺伝子の変動を捉える。これら網羅的解析により、低容量糖代謝負荷に共通して作動する生体シグナル伝達経路を明らかにする。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2024 2023 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Tolerable glycometabolic stress boosts cancer cell resilience through altered N-glycosylation and Notch signaling activation2024

    • Author(s)
      Iwamoto Shungo、Kobayashi Takashi、Hanamatsu Hisatoshi、Yokota Ikuko、Teranishi Yukiko、Iwamoto Akiho、Kitagawa Miyu、Ashida Sawako、Sakurai Ayane、Matsuo Suguru、Myokan Yuma、Sugimoto Aiyu、Ushioda Ryo、Nagata Kazuhiro、Gotoh Noriko、Nakajima Kazuki、Nishikaze Takashi、Furukawa Jun-ichi、Itano Naoki
    • Journal Title

      Cell Death & Disease

      Volume: 15 Issue: 1 Pages: 1-15

    • DOI

      10.1038/s41419-024-06432-z

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Trophoblast cell surface antigen-2 phosphorylation triggered by binding of galectin-3 drives metastasis through down-regulation of E-cadherin2023

    • Author(s)
      Iwamoto Shungo、Mori Yugo、Yamashita Tomoko、Ojima Kazuki、Akita Kaoru、Togano Shingo、Kushiyama Shuhei、Yashiro Masakazu、Yatera Yuki、Yamaguchi Tomoko、Komiyama Akane、Sago Yuki、Itano Naoki、Nakada Hiroshi
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 299 Issue: 8 Pages: 104971-104971

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2023.104971

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dysregulation of hexosamine biosynthetic pathway wiring metabolic signaling circuits in cancer2023

    • Author(s)
      Itano Naoki、Iwamoto Shungo
    • Journal Title

      Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects

      Volume: 1867 Issue: 1 Pages: 130250-130250

    • DOI

      10.1016/j.bbagen.2022.130250

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ヒアルロン酸過剰産生がん細胞で特徴的に変化するN-型糖鎖のグライコミクス解析2023

    • Author(s)
      板野直樹、岩本駿吾、花松久寿、古川潤一
    • Organizer
      第32回日本がん転移学会学術集会・総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] がん幹細胞性の制御におけるヒアルロン酸産生の意義の解明2023

    • Author(s)
      蘆田紗和子、岩本駿吾、板野直樹
    • Organizer
      第69回日本生化学会近畿支部例会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Remarks] 大学院生 岩本 駿吾さんと板野 直樹教授らの研究グループが、がん幹細胞性を促進する新たな機構を解明

    • URL

      https://www.kyoto-su.ac.jp/news/2024_ls/20240117_400a_ronbun.html

    • Related Report
      2023 Research-status Report

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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