| Project/Area Number |
22K06605
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | Kyoto Sangyo University |
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Principal Investigator |
板野 直樹 京都産業大学, 生命科学部, 教授 (40257712)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 孝 愛知医科大学, 分子医科学研究所, 助教 (00722216)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | がん幹細胞 / 糖代謝 / ストレス応答 / ストレス耐性 / がん |
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| Outline of Research at the Start |
がん細胞は、その高い増殖性や栄養要求性のため、グルコース飢餓等の栄養飢餓状態にあり、慢性的な代謝ストレスに曝されている。このとき致死的でない低容量代謝ストレスへの持続的な曝露により、がん細胞集団がストレスに対して適応能力を高めていると考えられる。しかし、持続的な低容量代謝負荷が、がん細胞集団のストレス耐性を強化する分子機構は依然として未解明である。本研究では、がん細胞における低容量の糖代謝負荷が、抗がん剤耐性がん細胞の出現に及ぼす影響について検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
治療抵抗性（ストレス耐性）がん幹細胞の出現機構を解明し、その対策を講じることが、今日における対がん戦略の要である。代表者らはこれまでに、糖鎖の発現とがん進展との関連について研究を展開し、ヒアルロン酸多糖の産生によって生じる細胞内糖代謝への慢性的負荷が、抗がん剤耐性がん幹細胞の出現に深く関わっていることを明らかにしてきた。ヒアルロン酸は、細胞外マトリックスを構成する主要な高分子多糖であり、細胞内糖ヌクレオチドであるUDP-N-アセチルグルコサミンとUDP-グルクロン酸を基質としてヒアルロン酸合成酵素により生合成される。従って、ヒアルロン酸の過剰産生による糖ヌクレオチドの消費は、細胞内糖代謝に負荷をかけることで、タンパク質のN-型糖鎖修飾に影響を及ぼすと考えられた。事実、MALDI-TOF-MS質量分析装置を用いたグライコミクス解析による糖鎖の包括的プロファイリングの結果、ヒアルロン酸過剰産生乳がん細胞では、特徴的なN-型糖鎖のパターン変化が明らかとなった。そこで昨年度は、N-型糖鎖のパターン変化ががん幹細胞性の制御にはたらく可能性について明らかにする目的で、低用量のツニカマイシン(TM)で対照乳がん細胞を長期間処理してN-型糖鎖修飾を部分的に阻害し、RNA-seqによる包括的な遺伝子発現解析を実施した。その結果、ヒアルロン酸過剰産生細胞と低用量TM処理細胞において、がん幹細胞性の制御に重要なNotchシグナルやWnt/β-cateninシグナル伝達経路の活性化が明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和６年度に予定していた研究項目「低容量糖代謝負荷に特徴的なバイオマーカーの探索」については、研究実績の概要で述べているように、低用量のツニカマイシン(TM)で対照乳がん細胞を長期間処理してN-型糖鎖修飾を部分的に阻害し、RNA-seqによる包括的な遺伝子発現解析を実施した。その結果、ヒアルロン酸過剰産生細胞と低用量TM処理細胞において、がん幹細胞性の制御に重要なNotchシグナルやWnt/β-cateninシグナル伝達経路の活性化が明らかとなった。以上の理由で、研究は概ね順調に進展していると評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
低容量糖代謝負荷により作動する生存シグナル・ストレス防御機構の解明と創薬研究を目的として、令和７年度は、がんのストレス応答阻害薬の開発を進める。具体的には、糖ヌクレオチド代謝に着目し、その代謝阻害剤について低用量糖代謝ストレス応答を減弱する可能性を解析するとともに、その作用機序の解明に取り組む。
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