| Project/Area Number |
22K06611
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
Jun Hamazaki 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 講師 (80533588)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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| Keywords | タンパク質分解 / プロテアソーム / ユビキチン / O-GlcNAc |
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| Outline of Research at the Start |
プロテアソーム阻害剤bortezomibが難治性多発性骨髄腫の治療薬として使用され効果をあげている。しかし、bortezomib耐性細胞の出現が臨床現場で顕在化しているものの、プロテアソーム阻害時に応答する恒常性維持機構の実体はほとんど解明されていないことから、有効な対応策・治療戦略が確立していない。本研究では申請者が見出したO-GlcNAc修飾亢進およびユビキチンリガーゼによるプロテアソーム機能維持機構の分子メカニズム解明を軸にプロテアソーム不全に起因する病態発症機構の理解やがん治療におけるプロテアソーム阻害剤耐性細胞に対する新たな分子標的薬ターゲット・治療アプローチの創出を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, based on the applicant's original discovery of enhanced O-GlcNAc modification and the molecular mechanisms of the proteasome function maintenance mechanism by RNF181, the research aimed to understand the mechanism of pathology caused by proteasome deficiency and to create new molecular targeted drug targets and therapeutic approaches for proteasome inhibitor resistant cells in cancer treatment, and achieved the following results:
It was revealed that RNF181 functions in the proteasome molecule assembly process, revealing a completely new and previously unanticipated mechanism of proteasome function control.
The physiological significance of the molecular functions revealed by the cellular verification was verified in RNF181KO mice, and it was revealed that the proteasome function maintenance mechanism also functions in individuals.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
プロテアソーム機能の多寡ががんや神経変性疾患などの病態発症や寿命を左右することが知られ、bortezomibが難治性多発性骨髄腫の治療薬として使用されている。しかし、bortezomib耐性細胞の出現が臨床現場で顕在化しているものの、プロテアソーム阻害時に応答する恒常性維持機構の実体は解明されていない。有効な対応策・治療戦略の確立のため、bortezomib作用機序の本質的な理解と新たな分子標的薬との併用アプローチの確立が喫緊の課題となっている。プロテアソーム低下に起因する病態発症機構の理解のためにもプロテアソーム機能制御機構の全貌解明が急務となっており、本研究の学術的、社会的意義は高い。
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