慢性疼痛における核内受容体RORsの機能解析と新規治療戦略への応用

Research Project

Project/Area Number	22K06628
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 47040:Pharmacology-related
Research Institution	Hiroshima University
Principal Investigator	森岡徳光広島大学, 医系科学研究科(薬), 教授 (20346505)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	中島一恵 (久岡一恵) 広島大学, 医系科学研究科(薬), 助教 (20393431) 中村庸輝広島大学, 医系科学研究科(薬), 助教 (60711786)
Project Period (FY)	2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000) Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000) Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Keywords	慢性疼痛 / 核内受容体 / RORγ / ミクログリア / 炎症性サイトカイン / グリア細胞 / ROR / 鎮痛薬
Outline of Research at the Start	神経障害性疼痛などの慢性疼痛には、一次知覚神経が投射する脊髄後角部に集積するグリア細胞（ミクログリア及びアストロサイト）の活性化とそれらにより惹起される炎症反応が深く係わっていることから、脊髄グリア細胞での炎症反応の制御機構を明らかにすることが、鎮痛薬開発への手がかりとなる。本研究では、鎮痛薬の新規標的として核内受容体Retioid related Orphan Receptors（RORs）に着目し、慢性疼痛時における脊髄グリア細胞でのRORsの役割、RORsを介した慢性疼痛形成機序、RORs阻害薬による鎮痛効果について、モデル動物ならびに培養細胞系を用いて検討を行う。
Outline of Annual Research Achievements	本研究では、慢性疼痛における核内受容体retinoic acid-related orphan receptors (RORs)の関与およびその役割を明らかにすることで、RORsの慢性疼痛の新規標的としての可能性を示すことを目的として検討を行った。RORsは4種のサブタイプが知られており、いずれも様々な遺伝子発現の制御に関与している。そこで本年度は、慢性疼痛の発症に寄与することが知られている脊髄ミクログリア機能に対するRORγの役割を検討したところ、初代培養ミクログリアにおけるlipopolysaccharide(LPS)による疼痛誘発物質（interleukin(IL)-1β、IL-6、tumor necrosis factor (TNF))のmRNA発現増大反応が、RORγ阻害薬であるSR2211の前処置によって有意に抑制されることが明らかとなった。またLPSを脊髄くも膜下腔内に投与することで作製した炎症性疼痛モデルおよび坐骨神経部分結紮により作製した神経障害性疼痛モデルにおいて、SR2211を脊髄くも膜下腔内に処置することにより、脊髄後角のミクログリア活性化を抑制することで、機械的疼痛閾値の低下（機械的アロディニア）が有意に減弱することが明らかとなった。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 1: Research has progressed more than it was originally planned. Reason 本年度の研究において、複数の慢性疼痛モデルに対してRORγ阻害薬の鎮痛効果を実証できた。さらに、RORγを介した鎮痛作用メカニズムの一端にミクログリアにおける疼痛誘発物質産生の抑制効果が関与していることを明らかにした。
Strategy for Future Research Activity	RORsを介した鎮痛作用メカニズムをさらに詳細に明らかにするべく、RORsのその他のサブタイプ、特にRORαの役割について検討を行う。また、疼痛の慢性化に重要な役割を有するその他の細胞として、脊髄アストロサイトやマクロファージの機能に対するRORsの関与についても検討を行う。また慢性疼痛発症に関与すると思われるROR刺激作用を有する内因性物質が未同定であり、これらに関してもモデル動物を用いて検討していく。