| Project/Area Number |
22K06634
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47040:Pharmacology-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
三澤 日出巳 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (80219617)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | マクロファージ / ALS / 血液脊髄関門 / 細胞外マトリックス / 筋萎縮性側索硬化症 / 血液脳関門 |
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| Outline of Research at the Start |
神経変性疾患の特徴の１つとして、原因となる毒性タンパク質の細胞内外での凝集体形成と蓄積が知られている。近年「脳のゴミ処理システム」としてグリアリンパ系が発見され、注目を集めている。筋萎縮性側索硬化症 (ALS) では、グリアリンパ系の水流異常と血管周囲細胞による異物取込の促進が観察される。本研究では、脳血管の周囲腔に存在するマクロファージ様細胞 (Peri-Vascular Macrophage; PVM) に着目し、ALSモデルマウスで増加しているPVMの基本的性状の解明と、PVMへの選択的介入による治療実験を行い、ALSの新たな創薬ターゲットの同定を目標とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでの研究で、ALSモデルマウスの脳血管周囲マクロファージ (PVM)を枯渇させるとALS病態が改善する傾向が認められたため、そのメカニズムの検討を行った。今年度は、クロドロン酸封入リポソーム (CLO) の大槽内投与マウスでの血液脊髄関門 (BSCB)と細胞外マトリックスの解析を行った。BSCB破綻はALSの特徴であり、PVMの枯渇は特定の病態下でBBB/BSCB破綻を抑制するとする先行研究を参考に、SOD1G93AマウスでのPVMの枯渇がBSCBの維持に関与するか調べた。脳実質への血液の漏出を検出するプルシアンブルー染色の結果、CLO処置群の腰髄におけるブルースポット数はPBS処置群（コントロール群）に比べて有意に減少し、PVMの枯渇によるBSCB破綻の抑制が示された。次に、BSCBの維持に寄与するECMに着目した。SOD1G93Aマウスの腰髄においてECMタンパク質であるラミニンは病態進行に伴い有意に低下していた一方、CLOの繰り返し投与によりラミニンは有意に増加した。別のECMタンパク質コラーゲンⅣについても、PBS群と比べてCLO群で有意に増加していた。
これらの結果から、PVMの持続的な枯渇が病態進行に伴うECMの分解を抑制し、BSCB破綻を防ぐことが示された。PVMの枯渇は脳内のマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）活性を低下させ、さらに線維芽細胞におけるECM関連遺伝子の発現を上昇させ、血管周囲ECMの増加を引き起こす可能性が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
PVMのALS病態への関与について、当初の予想に反する実験結果となったが、その理由を説明できるメカニズムを発見することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
我々の当初仮説では、SOD1G93AマウスからPVMを枯渇させるとALS病態の加速・悪化が観察されると予想した。しかし、実験結果はその反対であり、ALS病態の改善が観察された。PVMはむしろ脳内炎症を誘発しALS病態を進行させる悪化因子であることが判明したため、その理由を解析中である。この研究からPVMがALS治療の新たなターゲットとなる可能性が浮上してきたため、詳細な解析を進める予定である。
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