| Project/Area Number |
22K06638
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47040:Pharmacology-related
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| Research Institution | Doshisha Women's College of Liberal Arts |
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Principal Investigator |
藤井 健志 同志社女子大学, 薬学部, 教授 (80255380)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
間下 雅士 同志社女子大学, 薬学部, 助教 (30738886)
野村 篤生 同志社女子大学, 薬学部, 助教 (40911813)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | アセチルコリン / 細胞障害性T細胞 / パーフォリン / グランザイム / GTS-21 / グランザイムA |
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| Outline of Research at the Start |
免疫細胞には、コリン作動系のすべての構成要素が発現している。T細胞より産生・放出されたアセチルコリン（ACh）が、免疫担当細胞に発現するACh受容体を刺激して、炎症および免疫反応の調節に関与することを証明してきた。α7型ニコチン性ACh受容体（α7 nAChR）が、ナイーブCD4陽性T細胞の種々のエフェクターCD4陽性T細胞への分化に関与を明らかにしてきた。本研究では、AChのナイーブCD8陽性T細胞の種々のエフェクターCD8陽性T細胞（細胞傷害性T細胞）への分化に及ぼす影響を解析することを目指す。これにより、新しい作用機序をもつ抗腫瘍薬や免疫調節薬を開発するための理論的根拠を提案したい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
C57BL6マウス（コントロール）あるいはα7型ニコチン性アセチルコリン受容体（α7 nAChR）ノックアウト（KO）マウスより脾細胞を調製した。種々の血球細胞が混在する脾細胞混合培養系および脾細胞よりナイーブCD8陽性T細胞のみを単離した単純培養系でアセチルコリン（ACh）によるキラーT細胞への分化メカニズムへの影響を検討した。混合培養系において、抗CD3/CD28抗体によるナイーブCD8陽性T細胞の活性化は、キラーT細胞への分化を促進させる。この促進作用に対して、α7 nAChRアゴニストであるGTS-21は抑制作用を示した。さらに、この抑制作用はα7 AChR-KOマウスでは減弱した。すなわち、α7 nAChRを介する作用であることが確認できた。他方、単純培養系において、ナイーブCD8陽性T細胞からキラーT細胞への分化促進作用に対して、GTS-21はさらに促進する作用を示した。このGTS-21の促進作用は、α7 AChR-KOマウスでは減弱した。細胞障害活性については、C57BL6マウスの脾細胞を標的細胞として用いて単純培養系にて検討したところ、GTS-21は細胞障害活性を促進した。T細胞において細胞障害活性の指標となるグランザイムBの発現も増大していたことから、AChはα7 nAChRを介してナイーブCD8陽性T細胞のキラーT細胞への分化だけではなく、細胞障害活性の増大に関与していることが明らかとなった。現在検討を進めているところであり予備的なデータであるが、腫瘍細胞との相互作用に関与するT細胞上のprogrammed cell death 1分子の発現の調節にも影響している可能性を示すデータが得られている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度の段階で解決が必要となっていた細胞障害活性の測定系の確立が済み、直接細胞障害活性の検討を行うことができている。しかしながら、予定していたOT-Iマウスの導入を2023年度中に行うことができなかったことから、細胞障害活性の細胞間相互作用を介するメカニズムの詳細を解析できておらす、若干遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
OT-Iマウスの導入を今年度中に行うこととしている。しかしながら、もし十分に解析が進まなかった場合に備えて、免疫チェックポイントに重要な役割を果たしているPD-1およびPD-L1分子発現調節への影響の検討も進めており、すでに予備的なデータを得ている。
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