Development of RyR2-specific inhibitors and activators and their application as antiarrhythmic agents

• Project/Area Number: 22K06652
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47040:Pharmacology-related
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 呉林 なごみ 順天堂大学, 医学部, 客員准教授 (50133335)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石田 良典 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 助教 (10937684) ; 小川 治夫 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (40292726) ; 杉原 匡美 順天堂大学, 医学部, 助教 (80648163)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 2型リアノジン受容体 / 不整脈 / 抗不整脈薬 / 創薬 / カルシウム

Outline of Research at the Start

心室性不整脈は生命を脅かす重篤な疾患で、カテコラミン誘発性多型性心室頻拍などの遺伝性疾患に加え、慢性心不全においても起こり易い。これらの不整脈に対する既存の治療薬は効果が不十分な事があり、副作用が強いという問題点もあるため、より良い抗不整脈薬が求められる。本計画では、心筋筋小胞体Ca遊離チャネルであるRyR2に着目し、薬物構造展開と、クライオ電子顕微鏡によるRyR2-薬物複合体構造の解析により、RyR2特異的阻害薬および活性化薬を最適化し、マウスモデルを用いて、開発したRyR2作用薬による不整脈の薬物治療法を確立する。