Pathophysiological mechanism for mitochondrial Na/Ca exchanger and its therapeutic application
| Project/Area Number |
22K06658
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47040:Pharmacology-related
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| Research Institution | Tokushima Bunri University |
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Principal Investigator |
喜多 紗斗美 徳島文理大学, 薬学部, 教授 (10461500)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
古谷 和春 徳島文理大学, 薬学部, 准教授 (40452437)
太田 紘也 徳島文理大学, 薬学部, 助教 (40638988)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | Na/Ca輸送体 / ミトコンドリア / 肺高血圧症 |
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| Outline of Research at the Start |
肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、肺動脈内腔の狭小化が原因となって肺動脈圧が上昇し、右心不全に至る予後不良の難治性疾患である。肺動脈内腔の狭小化は血管内皮・平滑筋細胞の機能異常による血管リモデリングや血管過収縮などにより引き起こされるため、これらを抑制することを目的とした研究が活発に行われている。本研究では、血管内皮・血管平滑筋特異的なミトコンドリアCa輸送体遺伝子改変マウスを駆使し、ミトコンドリアCa濃度制御と血管機能の関係を解析することにより、NCLXを標的とした新規血管病治療戦略の提案を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、肺動脈内腔の狭小化が原因となって肺動脈圧が持続的に上昇し、右心不全に至る予後不良の難治性疾患である。肺動脈内腔の狭小化は、血管内皮細胞および血管平滑筋細胞の機能異常による血管リモデリングや血管過収縮などにより引き起こされるため、これらを抑制することを目的とした研究が活発に行われている。申請者は最近、ミトコンドリアNa/Ca交換輸送体（NCLX）の遺伝子欠損マウス（全身）を用いて得た予備的知見から、NCLXの機能抑制によって肺高血圧症を改善できる可能性を見出した。本研究は、血管内皮および血管平滑筋特異的なNCLX遺伝子改変マウスを用いて、ミトコンドリア内Ca濃度制御と肺動脈機能の関係についてin vitroおよびin vivo実験によって解析することにより、NCLXが関与する肺高血圧病態機序を明らかにし、NCLXを標的とした新規血管病治療戦略の提案を目指すものである。令和4年度は、NCLX/MCU遺伝子改変マウス（欠損、血管特異的高発現）の作出に取り組み、一部のマウスを除く二重交配遺伝子改変マウスを作出した。さらに、これらマウスに蛍光Caセンサーを導入したマウスを作出した。令和5年度は、これまでに作出した蛍光Caセンサー導入NCLX/MCU遺伝子改変マウスの肺動脈より初代培養細胞を単離して、細胞遊走時のミトコンドリアの形態変化およびミトコンドリアCa濃度変化におけるNCLXの関与について検討を行った。現在、in vitro血管新生実験を行い、低酸素によって誘導される血管新生に対するNCLX欠損／高発現の影響とCa濃度変化について検討を続けている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和5年度は、これまでに作製した各種遺伝子改変マウスより単離した初代培養細胞や血管標本を用いてミトコンドリア形態・機能やCaイメージング実験に取り組み、おおむね計画通りに行うことができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和6年度は、引き続き各種遺伝子改変マウスを用いたミトコンドリアの形態変化とミトコンドリアCa濃度変化についての解析を行う。また、低酸素によって誘導される血管新生に対するNCLX欠損／高発現の影響とCa濃度変化についても検討する。さらに、マクロファージのNCLXが血管新生に及ぼす影響についても検討を行う予定である。
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Report
(2 results)
Research Products
(7 results)
