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細胞膜リン脂質リモデリングを標的とした新規抗がん剤の創出

Research Project

Project/Area Number 22K06675
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47050:Environmental and natural pharmaceutical resources-related
Research InstitutionMicrobial Chemistry Research Foundation

Principal Investigator

山崎 洋子  公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所 沼津支所, 主任研究員 (80342690)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 百瀬 功  公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所 沼津支所, 主席研究員 (10270547)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
KeywordsLPCAT1 / 抗がん剤 / リン脂質リモデリング
Outline of Research at the Start

近年、創薬標的の枯渇が問題となっているが、生体膜リン脂質リモデリングをがんの治療標的とする試みはこれまでになく、LPCAT1阻害剤を創出することによりLPCAT1のがん治療標的としての可能性を見極める。また、LPCAT1を阻害することによりがん細胞の増殖が抑制されることは多数の報告があるが、その機序は未だ明らかになっていない。本研究では阻害剤の探索研究と並行してがん細胞におけるLPCAT1の寄与についても解明を試みる。

Outline of Annual Research Achievements

LPCAT1は生体膜リン脂質生合成における代表的なホスファチジルコリン生合成酵素であり、近年になりがん細胞の増殖においても重要な役割を果たしていることが明らかになりつつある。
昨年度はLPCAT1阻害剤の探索において384-wellプレートを使用した簡便な系で1次スクリーニングを行っていたが、偽陽性が多いことが判明し1次スクリーニングからMSを用いた精密なスクリーニング系でサンプルのLPCAT1阻害活性を解析することとした。MSを用いたスクリーニングはスループットが悪いという欠点があったため、スクリーニング系のブラッシュアップを行ない、全工程に要する時間をおよそ半減することができた。
本年度は放線菌、カビ、昆虫病原糸状菌類2000種の微生物代謝産物をスクリーニング源としてLPCAT1阻害剤のスクリーニングを行った。LPCAT1阻害活性が認められた微生物代謝産物は、その生産菌を大量培養し、培養液中に含まれるLPCAT1阻害活性物質の精製および構造決定を行った結果、4つのLPCAT1阻害活性を有する化合物を同定することができた。そのうちの1化合物については臨床で抗腫瘍活性が認められている化合物であり、抗腫瘍活性におけるLPCAT1阻害作用の関与について解析する予定である。
また、前立腺がん細胞2種類においてCRISPR-Cas9 を用いてLPCAT1をノックアウトしたところ、細胞増殖の低下を確認した。また、これらの細胞のリピドミクス解析を行なったところ、LPCAT1ノックアウト細胞では飽和脂肪酸を有したフォスファチジルコリンの含量が低下することを明らかにした。今後レスキュー実験を行い、LPCAT1のがん細胞増殖における寄与のメカニズムを明らかにする予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

スクリーニング、精製、構造決定は順調に進行している。

Strategy for Future Research Activity

スクリーニング、精製、構造決定は順調に進行しているが、取得できた化合物のLPCAT1阻害活性が弱い。今後もスクリーニングを継続してより強い阻害活性を有する化合物の発見を目指す。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2023 2022 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Deoxynortryptoquivaline: A unique antiprostate cancer agent2023

    • Author(s)
      Yamazaki Y, Kawada M, Momose I.
    • Journal Title

      Oncol Res.

      Volume: 31 Issue: 6 Pages: 845-853

    • DOI

      10.32604/or.2023.030266

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] TriQuinoline(TQ)誘導体の新規合成法の開発によるG4リガンド創製及び PHAs吸着剤への応用2023

    • Author(s)
      狩俣太雅、山崎洋子、Wei Xu、熊谷直哉
    • Organizer
      第49回反応と合成の進歩シンポジウム
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 一原子欠損π平面環状分子トリキノリン誘導体DQMQzの新規合成法とその機能展開2023

    • Author(s)
      狩俣 太雅、Wei Xu、山崎 洋子、熊谷 直哉
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 神経膠芽腫由来細胞におけるErtredinによるEGFRvIIIタンパクの減少とスフェロイド形成抑制2022

    • Author(s)
      渥美園子、野坂千里、川田 学、小野寺威文、山崎洋子、大石智一、百瀬 功、澁谷正史、内藤幹彦
    • Organizer
      第81回 日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] c-Mycと合成致死作用を示す低分子化合物の探索研究2022

    • Author(s)
      山崎洋子、大庭俊一、小野寺威文、川田学、百瀬功
    • Organizer
      第81回 日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Synthetic lethal approach that targets c-MYC-driven cancers2022

    • Author(s)
      Y. Yamazaki, SI. Ohba, T Onodera, M. Kawada and I. Momose
    • Organizer
      12th AACR-JCA Joint Conference
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Human pancreatic cancer cells are vulnerable to inhibition of redox system under nutrient deprivation2022

    • Author(s)
      I. Momose, T. Onodera, H. Adachi, Y. Yamazaki, R. Sawa, SI. Ohba and M. Kawada
    • Organizer
      12th AACR-JCA Joint Conference
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 公益財団法人微生物化学研究会 微生物化学研究所 沼津支所

    • URL

      https://www.bikaken.or.jp/laboratories/numazu/summary.html

    • Related Report
      2022 Research-status Report

URL: 

Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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