| Project/Area Number |
22K06683
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47050:Environmental and natural pharmaceutical resources-related
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| Research Institution | Nihon Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
桜田 誓 日本薬科大学, 薬学部, 教授 (30279244)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
勝山 壮 日本薬科大学, 薬学部, 教授 (90433557)
高野 文英 日本薬科大学, 薬学部, 教授 (20236251)
片岡 裕樹 日本薬科大学, 薬学部, 講師 (60805167)
斎藤 俊昭 日本薬科大学, 薬学部, 教授 (00286882)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | シノメニン / 防已黄耆湯 / ホルマリン疼痛 / オキサリプラチン / 末梢神経障害 / シノメニン誘導体 / 鎮痛 / 構造活性相関 / 化学療法誘発性末梢神経障害 / 疼痛 |
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| Outline of Research at the Start |
新しい化学療法薬や分子標的薬の開発が進み、がん患者の予後は飛躍的に改善されてきたが、がんの化学療法に伴う副作用の末梢神経障害（痛みや痺れなど）に対する対策は不十分であり、患者はがんの不安・恐怖に加えて、化学療法薬の副作用の苦しみにも向き合っている。しかしながら、これらに著効を示す物質はほとんどない。我々は、漢方方剤「防已黄耆湯」や「防已」の主要な成分であるシノメニンがその候補となることを見出している。本研究課題は、化学療法で誘発される化学療法誘発性末梢神経障害に対するシノメニン及び関連化合物の有効性及び作用機序の解明を目指している。
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、疼痛緩和の領域において、補完代替医療の一つとして漢方法剤の活用が注目されており、実際に臨床や基礎研究において漢方薬による抗侵害作用に関する報告も増加している。とりわけ、慢性痛や神経障害性疼痛などの難治性疼痛に対する漢方薬の有効性に期待が寄せられている。我々はこれまでに、防已黄耆湯およびその主要な有効成分であるシノメニンに着目し、それらの鎮痛効果について実験的に検討を行い、成果を報告してきた。本研究では、ホルマリン誘発性急性疼痛モデルおよび抗悪性腫瘍薬オキサリプラチンによる末梢神経障害モデルを用いて、防已黄耆湯およびシノメニンの疼痛抑制効果を詳細に検討した。まず、0.5％ホルマリン溶液により誘発される疼痛関連行動に対して、両者は有意な抑制効果を示し、特にシノメニンの効果はナロキソンによって有意に拮抗されたことから、オピオイド受容体の関与が示唆された。次に、オキサリプラチン誘発性末梢神経障害モデルでは、単回投与から7日目に疼痛行動がピークに達することが確認され、そのタイミングに合わせて防已黄耆湯およびシノメニンを7日間連続経口投与した結果、いずれも有意な疼痛抑制効果を示した。一方、比較対照として用いた非ステロイド性抗炎症薬であるジクロフェナクナトリウムでは、同様の抑制効果は観察されなかった。以上の結果から、防已黄耆湯およびシノメニンは、急性および化学療法誘発性神経障害性疼痛の双方に対して有効な鎮痛作用を有し、今後、疼痛緩和を目的とした新たな治療選択肢としての応用が期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
シノメニンによる疼痛緩和効果がTLR4（Toll様受容体4）シグナルを介した機序によるものかどうかを明らかにするために、当初はTLR4シグナル伝達経路に欠損を有するマウスを用いて、行動薬理学的手法による比較検討を実施する予定であった。
しかしながら、当該実験動物の搬入が当初の予定より大幅に遅れており、その影響により当該実験の開始が困難となっている。これに伴い、研究計画全体にも遅延が生じている状況である。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在、我々は、シノメニンの鎮痛効果におけるTLR4（Toll様受容体4）シグナル伝達経路の関与を明らかにすることを目的として、TLR4シグナル伝達経路に欠損を有するマウスを用いた行動薬理学的実験を計画している。しかしながら、実験に必要な動物の搬入が予定より大幅に遅れており、その影響により本研究は一時的に中断を余儀なくされている。今後は、実験動物の受け入れ体制を整え、搬入され次第、迅速に実験を再開できるよう準備を進めていく予定である。また、シノメニンの鎮痛機序のさらなる解明に向け、オピオイド受容体をはじめとする複数の疼痛関連受容体の関与についても、併行して解析を進める計画である。さらに、行動薬理学的評価だけでなく、脊髄や末梢神経組織における各受容体の発現動態について、リアルタイムPCRおよび免疫組織染色などの分子生物学的手法を用いて多角的に検討し、シノメニンの作用機序の解明を図る。
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