周産期母児における抗精神病薬治療の適正化のためのファーマコメトリクス
| Project/Area Number |
22K06697
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
|
|---|
| Research Institution | Kobe University |
|---|
Principal Investigator |
矢野 育子 神戸大学, 医学部附属病院, 教授 (50273446)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 和宏 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (30610349)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
|
| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
|
|---|
| Keywords | 妊婦 / 新生児 / 生理学的薬物動態モデル / 抗精神病薬 / LC-MS/MS / リスペリドン / パリペリドン / 周産期 / ファーマコメトリクス / PBPK / 薬物動態 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
新規抗精神病薬の普及により，統合失調症患者が妊娠・出産するケースが増加している．妊娠中には服薬によるメリットがデメリットを上回ることから，抗精神病薬の服薬を継続することが推奨される．妊娠中には薬物血中濃度や薬効が変動する可能性があるため，妊娠週齢に応じた投与設計が必要となる．一方，胎盤移行や母乳を介して薬物の胎児への曝露が懸念される．本研究では，母児血漿, 臍帯血，乳汁中の薬物濃度測定に対応するため，LC-MS/MS法を用いた同時測定法並びに乾燥濾紙血液スポットサンプリング法を開発する．さらに，数式を用いたモデル解析によって、個々の薬物動態の予測し，周産期における抗精神病薬治療の適正化を図る．
|
| Outline of Annual Research Achievements |
非定型抗精神病薬リスペリドン、パリペリドン、クエチアピン、ブレクスピプラゾールの4種についてLC-MS/MS法を用いた測定系を構築した。血漿および母乳中濃度について定量限界はいずれも0.25 ng/mLで直線性を確認し、現在、同時測定法および乾燥濾紙血液スポット法への応用について検討中である。
ブレクスピプラゾール、リスペリドン、クエチアピンの3剤を服用していた妊婦の出産前後における血漿中各薬物濃度を測定した結果、ブレクスピプラゾールの血漿中濃度は出産後経時的に上昇し、出産後5日目では出産直後の4倍以上を示した。同時に測定したクエチアピン血漿中濃度も出産後に上昇傾向を示した。リスペリドンは体内で主としてCYP2D6で代謝され、活性代謝物パリペリドンとなり、パリペリドンは主として腎排泄される。本症例では、リスペリドン血漿中濃度は2.4-3.4 ng/mLで検出されたが、出産の影響は顕著でなかった。一方、パリペリドンの血中濃度は出産後経時的に上昇し、出産5日目の値は出産直後の3倍以上の値を示した。
妊婦におけるリスペリドンとパリペリドンの生理学的薬物動態モデルを用いた検討の結果、CYP2D6を介したリスペリドン肝固有クリアランスは出産前に比べて妊娠40週で3倍以上上昇し、肝クリアランスとして1.6倍上昇する。また、リスペリドンの肝初回通過効果が上昇し、バイオアベイラビリティとして50%低下するため、リスペリドンから生成されるパリペリドン量は妊娠の影響を受けにくい。一方、パリペリドンの全身クリアランスはGFRの上昇をはじめ種々の妊娠時の変化により2倍程度上昇するため、妊娠時に血漿中濃度はむしろ低下することが示唆された。今後、消失経路が異なる薬剤の妊娠時の薬物動態変動について生理学的薬物動態モデルを用いた検討を行う予定である。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
リスペリドンと活性代謝物パリペリドンに関する生理学的薬物動態モデルを構築し、リスペリドン服用中の妊産婦とその児から得られた血中濃度との対応を検討した論文が掲載された。LC-MS/MSを用いた個々の非定型抗精神薬の測定法については確立済であるが、同時測定系については未だ開発中であるため。
|
| Strategy for Future Research Activity |
LC-MS/MSを用いた個々の非定型抗精神薬の同時測定系について、引き続き検討するとともに、血液サンプル量の軽減を可能とする乾燥濾紙血液スポットサンプリング法を開発する。リスペリドンおよびパリペリドン以外の抗精神病薬の生理学的薬物動態モデルを構築し、臨床への適用を試みる。
|
Report
(1 results)
Research Products
(13 results)
-
-
-
-
-
[Journal Article] Population pharmacokinetics of everolimus in adult liver transplant patients: Comparison to tacrolimus disposition and extrapolation to pediatrics2022
Author(s)
Kotaro Itohara, Ikuko Yano, Shunsaku Nakagawa, Mitsuhiro Sugimoto, Machiko Hirai, Atsushi Yonezawa, Satoshi Imai, Takayuki Nakagawa, Daiki Hira, Takashi Ito, Koichiro Hata, Etsuro Hatano, Tomohiro Terada, Kazuo Matsubara
-
Journal Title
Clinical and Translational Science
Volume: 15
Issue: 11
Pages: 2652-2662
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
[Presentation] Effects of pregnancy and renal ontogeny on risperidone/paliperidone pharmacokinetics predicted by physiologically based pharmacokinetic model2022
Author(s)
Yamamoto K, Mahdy WYB, Ito T, Fujiwara N, Fujioka K, Horai T, Otsuka I, Imafuku H, Omura T, Iijima K, Yano I
Organizer
The 20th International Congress of Therapeutic Drug Monitoring & Clinical Toxicology
Related Report
Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
