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周産期母児における抗精神病薬治療の適正化のためのファーマコメトリクス

Research Project

Project/Area Number 22K06697
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research InstitutionKobe University

Principal Investigator

矢野 育子  神戸大学, 医学部附属病院, 教授 (50273446)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 山本 和宏  神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (30610349)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords妊婦 / 新生児 / 生理学的薬物動態モデル / 抗精神病薬 / LC-MS/MS / 乾燥ろ紙血 / リスペリドン / パリペリドン / 周産期 / ファーマコメトリクス / PBPK / 薬物動態
Outline of Research at the Start

新規抗精神病薬の普及により,統合失調症患者が妊娠・出産するケースが増加している.妊娠中には服薬によるメリットがデメリットを上回ることから,抗精神病薬の服薬を継続することが推奨される.妊娠中には薬物血中濃度や薬効が変動する可能性があるため,妊娠週齢に応じた投与設計が必要となる.一方,胎盤移行や母乳を介して薬物の胎児への曝露が懸念される.本研究では,母児血漿, 臍帯血,乳汁中の薬物濃度測定に対応するため,LC-MS/MS法を用いた同時測定法並びに乾燥濾紙血液スポットサンプリング法を開発する.さらに,数式を用いたモデル解析によって、個々の薬物動態の予測し,周産期における抗精神病薬治療の適正化を図る.

Outline of Annual Research Achievements

抗精神病薬3剤を服用していた妊婦およびその児の血漿残渣、臍帯血、母乳中における薬物濃度を測定した。各薬剤の服用後時間と半減期を加味して解析した結果、ブレクスピプラゾール、クエチアピン、リスペリドンおよびその活性代謝物パリペリドンの血漿中濃度はいずれも出産後5日以内に急激に上昇することが示された。従って、妊娠経過に伴う血漿流量の増加や薬物代謝酵素の活性上昇に伴い、抗精神病薬の血漿中濃度は減少し、出産後に急激に元に戻るため、妊娠経過に応じた効果・副作用のモニタリングと投与量調整を慎重に行う必要のあることが示された。また、各薬物の臍帯血濃度は児の出生直後の血漿中濃度と同程度であり、胎児移行性があるため離脱症候群に注意する必要があると考えられた。さらに乳児相対摂取量はいずれの薬剤も1.1%以下であり、初乳12回の摂取の影響を受けず児の血漿中濃度は経時的な減少を示したことから、これら薬剤服用中の授乳は可能と考えられる。
気管挿管時にフェンタニルが投与された新生児47名を対象に、挿管時の血中フェンタニル濃度115点を測定し、生理学的薬物動態モデルに基づくMiddle-out approachを用いてフェンタニル予測血中濃度と呼吸循環動態障害との関連を検討した。その結果、血漿中濃度2.0 ng/mL以上であることが低血圧や乏尿といった有害事象と関連し、薬物投与中止後に0.52 ng/mL以下となることが覚醒と関連することが示唆された。さらに、在胎月齢に応じた薬物代謝経路や活性の変化に基づく個別化投与設計の必要性が示唆された。今後、種々の消失経路を持つ抗精神薬についても、同様の手法を用いた検討を行う予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

抗精神病薬3剤を服用していた妊婦およびその児における薬物動態を評価した論文が受理されたが、リスペリドンおよびパリペリドン以外の抗精神病薬の生理学的薬物動態モデルの構築や乾燥濾紙血液スポットサンプリング法の検討が十分行えていないため。

Strategy for Future Research Activity

新大学院生が研究チームに入ったため、種々の消失経路を持つ抗精神薬について生理学的薬物動態モデルを構築し、実データとの対応の検討を進める。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (20 results)

All 2024 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 3 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 3 results) Remarks (3 results)

  • [Int'l Joint Research] Assiut University/Graduate School of Medicine(エジプト)

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    • Author(s)
      Konishi Toru、Kitahiro Yumi、Fujiwara Naoko、Yamamoto Kazuhiro、Hashimoto Mari、Ito Takahiro、Itohara Kotaro、Fujioka Kazumichi、Imafuku Hitomi、Otsuka Ikuo、Omura Tomohiro、Yano Ikuko
    • Journal Title

      Therapeutic Drug Monitoring

      Volume: - Issue: 5 Pages: 687-691

    • DOI

      10.1097/ftd.0000000000001197

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    • Author(s)
      ENOMOTO DAICHI、YAMAMOTO KAZUHIRO、MATSUMOTO YUKI、MORIOKA ASAMI、OMURA TOMOHIRO、KOMATSU SHOHEI、YANO YOSHIHIKO、FUKUMOTO TAKUMI、YANO IKUKO
    • Journal Title

      Anticancer Research

      Volume: 43 Issue: 3 Pages: 1317-1323

    • DOI

      10.21873/anticanres.16279

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    • Author(s)
      Mahdy Walaa Y. B.、Yamamoto Kazuhiro、Ito Takahiro、Fujiwara Naoko、Fujioka Kazumichi、Horai Tadasu、Otsuka Ikuo、Imafuku Hitomi、Omura Tomohiro、Iijima Kazumoto、Yano Ikuko
    • Journal Title

      Clinical and Translational Science

      Volume: 16 Issue: 4 Pages: 618-630

    • DOI

      10.1111/cts.13473

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    • Author(s)
      TANDA MASAAKI、YAMAMOTO KAZUHIRO、HORI TOMOKI、NISHIGUCHI HIROKI、YAGI MIKI、SHIMIZU MICHIKO、KONISHI TORU、OZAKI TOMONORI、YOSHIOKA NATSUE、TACHIHARA MOTOKO、ITO TAKEFUMI、IKUSHIMA SHIGEKI、OMURA TOMOHIRO、YANO IKUKO
    • Journal Title

      Anticancer Research

      Volume: 43 Issue: 4 Pages: 1775-1783

    • DOI

      10.21873/anticanres.16331

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    • Author(s)
      Hori T, Yamamoto K, Ito T, Ikushima S, Omura T, Yano I
    • Journal Title

      Biol. Pharm. Bull

      Volume: -

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    • Author(s)
      Kotaro Itohara, Ikuko Yano, Shunsaku Nakagawa, Mitsuhiro Sugimoto, Machiko Hirai, Atsushi Yonezawa, Satoshi Imai, Takayuki Nakagawa, Daiki Hira, Takashi Ito, Koichiro Hata, Etsuro Hatano, Tomohiro Terada, Kazuo Matsubara
    • Journal Title

      Clinical and Translational Science

      Volume: 15 Issue: 11 Pages: 2652-2662

    • DOI

      10.1111/cts.13389

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      矢野育子
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      Ikuko Yano
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      第97回日本薬理学会年会
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      Yamamoto K, Mahdy WYB, Hashimoto M, Hasegawa M, Nakasone R, Fujioka K, Itohara K, Kitahiro Y, Omura T, Yano I
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      The 21st International Congress of Therapeutic Drug Monitoring & Clinical Toxicology (IATDMCT 2023)
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ブレクスピプラゾール,クエチアピンおよびリスペリドンを服用中の妊婦とその児における薬物動態の評価2023

    • Author(s)
      小西徹,北廣優実,藤原尚子,山本和宏,糸原光太郎,大村友博,矢野育子
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      堀智貴,山本和宏,伊藤武文,生島繁樹,大村友博,矢野育子
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  • [Presentation] 非小細胞肺がん患者におけるオシメルチニブの有害事象に関する薬理遺伝学的解析2023

    • Author(s)
      丹田雅明,山本和宏,堀智貴,西口大生,八木美樹,清水倫子,小西徹,尾崎智規,吉岡奈津恵,立原素子,伊藤武文,生島繁樹,大村友博,矢野育子
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      日本薬学会第143年会
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  • [Presentation] Effects of pregnancy and renal ontogeny on risperidone/paliperidone pharmacokinetics predicted by physiologically based pharmacokinetic model2022

    • Author(s)
      Yamamoto K, Mahdy WYB, Ito T, Fujiwara N, Fujioka K, Horai T, Otsuka I, Imafuku H, Omura T, Iijima K, Yano I
    • Organizer
      The 20th International Congress of Therapeutic Drug Monitoring & Clinical Toxicology
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  • [Presentation] クリニカルファーマコメトリクス概論:個別化投与設計の変遷,2022

    • Author(s)
      矢野育子
    • Organizer
      日本医療薬学会 第86回医療薬学公開シンポジウム
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    • Author(s)
      Tomoyuki Sakaue, Kazuhiro Yamamoto, Takahito Endo, Takeshi Ishimura, Masato Fujisawa, Tomohiro Omura, Ikuko Yano
    • Organizer
      第32回医療薬学会年会
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      糸原光太郎,矢野育子,中川俊作,杉本充弘,平井真智子,米澤淳,平大樹,伊藤孝司,秦浩一郎,波多野悦朗,寺田智祐,松原和夫
    • Organizer
      第43回日本臨床薬理学会学術総会
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      https://www.hosp.kobe-u.ac.jp/yakuzai/

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  • [Remarks] 神戸大学大学院医学研究科薬剤学分野

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      https://www.med.kobe-u.ac.jp/yakudo/index.html

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  • [Remarks] 神戸大学医学部附属病院薬剤部HP

    • URL

      https://www.hosp.kobe-u.ac.jp/yakuzai/kobepharm/49.html

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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