シタラビンによる斑状丘疹性皮疹におけるSTAT3関連因子の役割のさらなる解明

• Project/Area Number: 22K06737
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Hiroshima International University
• Principal Investigator: 大松 秀明 広島国際大学, 薬学部, 准教授 (80826941)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2024: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000); Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: シタラビン / 斑状丘疹性皮疹 / STAT3 / 皮膚障害 / HaCaT

Outline of Research at the Start

白血病は小児から青年層で最も発生頻度の高いがんであり、中でも発症率の高い急性骨髄性白血病は短期間で致死的となりうる。抗悪性腫瘍剤のシタラビンは約7割の患者が寛解となる高い治療効果を示す一方、強い副作用が問題であり、その一つである斑状丘疹性皮疹は、掻痒感や疼痛を伴い、軽快後も瘢痕や皮膚の色素沈着などを起こす。シタラビンが皮膚培養細胞に対し、皮膚の恒常性維持に重要な因子とされる、Signal Transducer and Activator of Transcription 3の活性化の抑制および細胞障害を濃度依存的に起こす事をこれまでに明らかにしており、この発症機序の解明と予防薬の探索を行う。

Outline of Annual Research Achievements

抗悪性腫瘍剤の1つであるシタラビンは、急性骨髄性白血病治療の標準的薬剤であり、非常に高い治療効果を示す一方、強い副作用が問題となっており、その中に斑状丘疹性皮疹がある。斑状丘疹性皮疹は掻痒感や疼痛を伴い、軽快後にも瘢痕や皮膚の色素沈着を残すなど、患者に長期間の容姿変化を強いるもので、患者のQOLを著しく下げる。しかしながら、この発生機序等に関しては不明な点が多く、対処療法以外行えていないのが現状である。これまでに、申請者はシタラビンがヒト皮膚培養細胞であるHaCat細胞に対し、濃度依存的に細胞障害を引き起こすこと、またSTAT3タンパクの発現量に影響を及ぼすことを明らかにしており、STAT3が直接的あるいは間接的に班状丘疹性皮疹の発生機序に関与する可能性が示唆されている。また、これまでの検討より、シタラビンによる影響は実臨床での濃度を基にした当初の濃度設定より、より低濃度で見られる可能性が考えられたため、より低濃度での実験条件を追加し、検討を行った。STAT3の関連因子および、これまでに濃度依存的なmRNA発現量の変動が確認できたIL-6、IL-1β、TNF-α、およびβ-FGFなどの細胞障害、炎症シグナル、アポトーシスに関連した因子の上流および下流の因子のmRNA発現量への影響を検討した結果、当初、1～2.5mg/Lの濃度域が重要と考えていたが、0.5～1mg/Lの濃度付近で起こる変化が、細胞死やmRNAおよびタンパク発現量変動の開始点となっているのではないかと考えられた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初は実臨床での血中濃度や薬物血中濃度時間曲線下面積（AUC）を指標に本研究の実験条件を設定しており、過去検討したmRNA発現量の解析では、データの大きなばらつきもなく濃度依存的な変動が見られていたため、実験条件に問題ないと考えていた。しかし、過去にも実験条件の見直しにより、一部の因子でより低濃度でタンパク発現量の変動が見られたことなどを考慮して、手技の確認に加え、より広い範囲での追加検討を本年行った事で、研究開始当初の予定より遅れ、タンパク量発現量解析などが実施出来ていない。また、本年は研究体制の変化により、昨年予測したとおり実験量が減少した事で、昨年の遅れを取り戻す事が難しかったため、当初の予定よりはやや遅れていると判断し、上記区分としている。

Strategy for Future Research Activity

これまでに得られたデータから、検討する濃度域は決定したため、マイクロアレイを用いた網羅的なmRNA解析により、関連遺伝子の絞り込みを行うとともに、タンパク発現量解析を行う候補の検討及び解析を行う。効率的な検討を行うために、一部の検討は、プレキャスト製品やプレミックス製品の利用や、外部業者への委託等も検討している。