| Project/Area Number |
22K06743
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | University of the Ryukyus |
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Principal Investigator |
中村 克徳 琉球大学, 病院, 教授 (20361363)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
益崎 裕章 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00291899)
安藤 雄一 名古屋大学, 医学部附属病院, 教授 (10360083)
松永 民秀 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 教授 (40209581)
莚田 泰誠 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (40392146)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2024: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | ワルファリン / フッ化ピリミジン系抗がん剤 / 血栓塞栓症 / 遺伝的多型 / 漢方薬 / 生薬 / 経口抗凝固薬 / PT-INR / DOAC / 直接作用型経口抗凝固薬 / 薬物相互作用 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、薬物の安全性に影響を与える薬物動態に関連する酵素・トランスポーター・レセプター等の遺伝子多型を解析し、薬物療法の作用・副作用への影響を検討してきた。酵素活性の低下または上昇した患者における副作用発現のリスクの評価系を樹立している。さらに、大腸菌・酵母・サルモネラ菌・HepaRG 細胞・iPS 細胞等を用いて、フッ化ピリミジン系抗がん剤と経口抗凝固薬の相互作用研究につながる培養技術を確立している。本研究ではこれまでの研究に加えて、フッ化ピリミジン系抗がん剤併用時における経口抗凝固薬の投与で起こり得る、血栓塞栓症の予防・治療効果の変化とその原因を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、フッ化ピリミジン系抗がん剤と抗凝固薬ワルファリンの薬物相互作用の原因を明らかにすることを目的としている。現在、フッ化ピリミジン系抗がん剤とワルファリンの薬物相互作用の原因は、薬物代謝酵素発現系を用いたインビトロの阻害実験では、CYP2C9 のフッ化ピリミジン系抗がん剤の阻害ではなく、CYP2C9 の発現量低下であることがいくつかの研究データから推測されている。しかし、我々の研究では、培養細胞（HepaRG 細胞）を用いたCYP3A4 ｍRNA 発現量の低下がインビトロで確認されたものの、CYP2C9 ｍRNA の発現量低下は認められなかった。そこで、培養細胞を用いた研究結果を踏まえ、カルテ調査や医師に対するアンケート調査による処方意図も含めた包括的な解析も進めている。さらに、血栓塞栓症の発症リスク因子となる遺伝的多型迅速診断法を開発し、その臨床有効性を明らかにする。本研究のパイロットスタディとして実施したHepaRG 細胞を用いた遺伝子発現の研究では、NR1/2 やCYP3A4 の mRNA 発現が低下することを見いだしている。NR1/2 や CYP3A4 以外の mRNA 発現量の変動や他の生体分子（サイトカイン等）の変動についても検討している。また、血栓塞栓症の引き金となる生体分子（サイトカイン等）の変動に影響を与える、酵素に与える変動機序が未知の漢方薬や生薬成分のスクリーニングを行い、医薬品のシーズを探索することも検討中である。フッ化ピリミジン系抗がん剤とワルファリンの併用時における臨床検査値情報の解析および培養細胞を用いた遺伝子発現解析実験をすでに行っている。本研究の薬物動態に関連する酵素・トランスポーター・レセプター等の遺伝子多型を解析する技術は、研究分担者（松永、莚田）の所属する名古屋市立大学薬学部、理化学研究所にて確立済みである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
酵素活性の低下または上昇した患者における副作用発現のリスクの評価系を樹立している。さらに、大腸菌・酵母・サルモネラ菌・HepaRG 細胞・iPS 細胞等を用いて、フッ化ピリミジン系抗がん剤と経口抗凝固薬の相互作用研究につながる培養技術を確立している。本研究ではこれまでの研究に加えて、フッ化ピリミジン系抗がん剤併用時における経口抗凝固薬の投与で起こり得る、血栓塞栓症の予防/治療効果の変化とその原因を明らかにし、さらにはワルファリンおよび DOAC の効果的な選択による有害事象の回避を目指している。本研究の研究分担者（安藤、益崎）は、名古屋大学医学部附属病院および琉球大学病院において多くのがん化学療法を施行しており、経口抗凝固薬投与患者にがん化学療法が必要な症例に多く遭遇している。また、研究代表者の所属する琉球大学病院薬剤部では、医薬品の適正な使用のため、治療効果や副作用に関する様々な因子をモニタリングしながらそれぞれの患者に個別化した薬物投与を行っている。
このような研究の学術的背景から、フッ化ピリミジン系抗がん剤と抗凝固薬併用で血栓塞栓症を発症した患者の遺伝子多型、および併用薬と治療レジメンを網羅的に解析することで副作用のリスク因子を明らかにすることが可能であると考えられる。また、重要な学術的背景として、山中らによって開発された iPS 細胞（Cell. 2006; 126(4): 663-676）が、臨床現場において発生する副作用の in vitro での予測を飛躍的に進歩させる可能性を秘めていることが挙げられる。本研究の研究分担者（松永）は、iPS 細胞を用いた、肝臓・消化管・血球細胞への分化誘導に成功し、薬物の代謝に応用した研究を遂行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究代表者、研究分担者の具体的な役割
研究代表者（中村）は、琉球大学病院薬剤部にて、薬剤部所属の薬剤師（フッ化ピリミジン系抗がん剤による化学療法を実施する診療科の病棟担当薬剤師 2 名）および医学部 3 年次学生（ 3 名）・医学研究科の大学院生（ 2 名）とともに臨床サンプルの解析並びにカルテ情報の調査分析を行う。さらに、JADERの情報についても、岡山大学病院薬剤部の座間味教授の共同研究で実施する予定である。ビッグデータ解析の手法を用いて検討を開始している。研究分担者（安藤、益崎）は、名古屋大学医学部附属病院および琉球大学病院においてがん化学療法を受けている対象患者の選定及びサンプルの採取を実施する。研究分担者（莚田）は、理化学研究所で遺伝子解析・ヒト培養細胞を用いた解析研究を行う。研究分担者（松永）は名古屋市立大学薬学部にて、iPS 細胞を用いた、肝臓・消化管・血球細胞への分化誘導と、それを用いた遺伝子発現解析および薬物代謝酵素活性測定を行う。
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