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Multilayer omics analysis to investigate the pharmacological mechanism of clozapine.

Research Project

Project/Area Number 22K06755
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research InstitutionMeijo University

Principal Investigator

吉見 陽  名城大学, 薬学部, 准教授 (00637671)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 財津 桂  近畿大学, 生物理工学部, 教授 (30700546)
野田 幸裕  名城大学, 薬学部, 教授 (90397464)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2027-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2026: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2025: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2024: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Keywords統合失調症 / 網羅解析 / トランスクリプトーム / プロテオーム / メタボローム / バイオインフォマティクス / 網羅的解析 / 抗精神病薬 / クロザピン
Outline of Research at the Start

クロザピンは治療抵抗性統合失調症に対し高い有効性を示すが、ときに致死的副作用が発現するため普及が限定的である。複雑な薬理学的特性が治療効果と副作用の発現に関与している可能性が高いが詳細なメカニズムは解明されていない。
本研究では、クロザピン治療中の統合失調症患者およびクロザピン処置した統合失調症モデルマウス由来の検体を用いて、遺伝子-タンパク質-代謝物の各分子レベルの網羅的発現プロファイルを比較することにより、クロザピンの治療効果と副作用の発現および治療抵抗性統合失調症の病態に関わる分子を同定する。これにより分子機序に基づく診断・治療法の開発に繋がる成果取得を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

クロザピン治療中の統合失調症患者およびクロザピン処置した統合失調症モデルマウスを用いて、クロザピンの治療効果と副作用の発現および治療抵抗性統合失調症の病態に関わる分子を同定し、分子機序に基づく診断・治療法の開発に繋がる成果取得を目指す。
1.臨床検体のサンプリング:治療抵抗性統合失調症と健常者より血清、血漿、リンパ球の収集を継続している。新たな医療機関に連絡をとり検体収集の協力を打診している。
2.モデルマウス作製、薬物投与、サンプリング:フェンシクリジン投与マウス(10 mg/kg、14日間皮下投与)にクロザピン(10 mg/kg、30 mg/kg)を7日間経口投与し、血漿・脳・心臓を採取している。行動解析バッテリー(新奇物体認知・3チャンバー・Y迷路・受動回避・プレパルス抑制試験)を実施し、データ解析と追試験の実施計画を検討中である。組織学的解析は切片作製・染色条件の検討を実施した。
3.多階層的網羅解析:トランスクリプトーム解析は、ヒトリンパ球・マウス脳のマイクロアレイデータ解析を進めている。上述のモデルマウスのプール検体(各群4匹)の脳検体(前頭前皮質・側坐核・海馬)のRNAseqを実施し、データ解析に着手している。プロテオーム解析は、質量分析によるヒト血漿・マウス血漿・脳・心臓のデータ解析を進め、各検体種間のオーバーラップ分子の確認と生物学的意義の検証を実施している。メタボローム解析は、性別一致・年齢近似のヒト血漿を集積し、解析対象代謝物について標準品を用いた定量解析条件の検討を実施した。メタボローム解析用のモデルマウス検体の収集を完了し、各検体種ごとの定量条件検討を進めている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ヒトおよびマウス検体の収集を進め、網羅解析のデータ解析に着手している。引き続き追加のスクリーニング・バリデーション用検体の集積を進め、候補分子の検証を進める。今後、網羅解析データのマイニングに時間を要する。また、検体種によって網羅解析結果の再確認手法によってサンプル前調製に技術的な検討が必要となる。検体種ごとに優先順位を付けて候補分子選定と発現変化の再確認を進める予定である。
行動解析は一通り実施してデータ収集を完了したが、統計学的解析に十分となる動物数を確保する必要がある。モデル作成から解析まで1か月以上要するため、他の実験の進行状況を考慮しながら継続する。
全体として年次計画に基づきヒト・マウス検体の網羅解析データの取得を進めることができており、おおむね順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

1.臨床検体のサンプリング:収集済みのヒト検体の診療録情報の収集と、新たな医療機関との連携を行い、引き続き検体収集を継続する。
2.モデルマウス作製、薬物投与、サンプリング:行動解析(新奇物体認知・3チャンバー・Y迷路・受動回避・プレパルス抑制試験)の動物数の増加と統計解析を行い、クロザピンの認知機能に対する効果を検証する。
3.多階層的網羅解析:ヒトリンパ球のトランスクリプトーム解析から統合失調症関連遺伝子を同定し、定量PCRにより候補遺伝子の発現変化を再確認する。マウス各検体種についてRNAseqのためのサンプル調製とデータ解析を進める。プロテオーム解析は完了したデータのマイニングを継続して候補分子を選別し、ウェスタンブロッティングにより候補分子の発現変化を再確認する。マウス脳検体のメタボローム解析の着手および他検体種の解析条件検討を継続する。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (17 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] Astrotactin 2 ( <scp>ASTN2</scp> ) regulates emotional and cognitive functions by affecting neuronal morphogenesis and monoaminergic systems2023

    • Author(s)
      Ito Takahiro、Yoshida Mikio、Aida Tomomi、Kushima Itaru、Hiramatsu Yuka、Ono Maiko、Yoshimi Akira、Tanaka Kohichi、Ozaki Norio、Noda Yukihiro
    • Journal Title

      Journal of Neurochemistry

      Volume: in press Issue: 2 Pages: 211-229

    • DOI

      10.1111/jnc.15790

    • Related Report
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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Clinical characterization of patients with schizophrenia and 16p13.11 duplication: A case series2023

    • Author(s)
      Kimura Hiroki、Kushima Itaru、Banno Masahiro、Inada Toshiya、Yoshimi Akira、Aleksic Branko、Ozaki Norio
    • Journal Title

      Neuropsychopharmacology Reports

      Volume: - Issue: 2 Pages: 267-271

    • DOI

      10.1002/npr2.12334

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 血液由来試料の解析と縦断データに基づく,精神疾患の治療効果および予後に関する層別化2023

    • Author(s)
      中村真理子、吉見 陽、野田幸裕、尾崎紀夫
    • Journal Title

      精神科

      Volume: 42 Pages: 726-737

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  • [Journal Article] A Reactive Metabolite of Clozapine Induces Hematopoietic Toxicity in HL-60 Cells Undergoing Granulocytic Differentiation through Its Effect on Glutathione Metabolism2022

    • Author(s)
      Torii-Goto Aya、Yoshimi Akira、Tashiro Yuko、Ukigai Mako、Matsumoto Aoi、Ozaki Norio、Noda Yukihiro
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 45 Issue: 9 Pages: 1232-1237

    • DOI

      10.1248/bpb.b22-00045

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2022-09-01
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  • [Journal Article] Clinical manifestations of schizophrenia in four patients with variants in voltage‐gated calcium channel‐encoding genes: a case series2022

    • Author(s)
      Lo Tzuyao、Kushima Itaru、Aleksic Branko、Yoshimi Akira、Someya Toshiyuki、Watanabe Yuichiro、Ozaki Norio
    • Journal Title

      Psychiatry and Clinical Neurosciences

      Volume: 77 Issue: 1 Pages: 57-59

    • DOI

      10.1111/pcn.13494

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] フェンシクリジン連続投与マウスの社会性および認知行動におけるニコチン性アセチルコリン受容体の役割2024

    • Author(s)
      野田幸裕、内田美月、北垣伸治、久島 周、尾崎紀夫、吉見 陽
    • Organizer
      第144回日本薬理学会近畿部会
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      佐藤りら、渡邊佳奈、近藤萌花、吉見 陽、藤田 潔、尾崎紀夫、野田幸裕、水野 初、今西 進
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      日本薬学会第144年会
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    • Author(s)
      Yukihiro Noda, Itaru Kushima, Akira Yoshimi, Norio Ozaki
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      34th CINP World Congress Neuropsychopharmacology(CINP 2023)
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      若原和生、吉見 陽、近藤萌花、渡邊佳奈、今西 進、北垣伸治、尾崎紀夫、野田幸裕
    • Organizer
      第143回日本薬理学会近畿部会
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    • Author(s)
      中村真理子、吉見 陽、竹内一平、岡本誉士典、宇野準二、神野透人、藤田 潔、野田幸裕
    • Organizer
      日本薬学会 第143年会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] ヒト血漿の定量プロテオーム解析における再現性の検討2023

    • Author(s)
      渡邊佳奈、近藤萌花、吉見 陽、藤田 潔、尾崎紀夫、野田幸裕、水野 初、今西 進
    • Organizer
      日本薬学会 第143年会
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    • Author(s)
      Yukihiro Noda, Mizuki Uchida, Takayoshi Mamiya, Mikio Yoshida, Shinji Kitagaki, Akira Yoshimi, Norio Ozaki
    • Organizer
      33rd CINP Hybrid World Congress of Neuropsychopharmacology
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Identification of molecules involved in the pathophysiology of schizophrenia using omics technology and development of biomarkers2022

    • Author(s)
      Akira Yoshimi
    • Organizer
      第45回日本神経科学大会/第65回日本神経化学会大会/第32回日本神経回路学会大会:NEURO2022
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    • Author(s)
      近藤萌花、渡邊佳奈、吉見 陽、藤田潔、尾崎紀夫、野田幸裕、水野 初、今西 進
    • Organizer
      第68回日本薬学会東海支部総会・大会
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    • Author(s)
      野田幸裕、中村真理子、吉見 陽
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      吉見 陽
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    • Author(s)
      吉田樹生、伊藤貴博、平松愉加、相田知海、久島 周、吉見 陽、田中光一、尾崎紀夫、野田幸裕
    • Organizer
      第44回日本生物学的精神医学会年会/第32回日本臨床精神神経薬理学会年会/第52回日本神経精神薬理学会年会/第6回日本精神薬学会総会・学術集会 合同年会(BPCNPNPPP4学会合同年会)
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      2022 Research-status Report

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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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