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第Xa因子阻害薬の個別化薬物療法に向けたファーマコメトリクスと情報科学の融合研究

Research Project

Project/Area Number 22K06757
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research InstitutionRitsumeikan University

Principal Investigator

上島 智  立命館大学, 薬学部, 准教授 (70734771)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords第Xa因子阻害薬 / 薬物動態学 / 医療ビッグデータ / ゲノム薬理学 / 曝露-応答解析
Outline of Research at the Start

活性型血液凝固第X因子 (第Xa因子) 阻害薬は心原性脳塞栓症の予防目的で投与されるが、規定の用法・用量に基づいて投与しても、高頻度で出血症状が認められること、薬効や出血症状を評価するための指標が確立されていないことが問題になっている。本研究目的は、第Xa因子阻害薬による薬効や出血症状・血栓塞栓症の発症頻度の変動要因について、薬物動態や薬効・副作用発現に関する数理モデル解析 (ファーマコメトリクス) の手法や医療ビッグデータを用いた情報科学的手法により解明することである。

Outline of Annual Research Achievements

活性型血液凝固第X因子 (第Xa因子) 阻害薬は心原性脳塞栓症の予防目的で投与されるが、規定の用法・用量に基づいて投与しても、高頻度で出血症状が認められること、薬効や出血症状を評価するための指標が確立されていないことが問題になっている。本研究目的は、第Xa因子阻害薬による薬効や出血症状・血栓塞栓症の発症頻度の変動要因について、薬物動態や薬効・副作用発現に関する数理モデル解析 (ファーマコメトリクス) の手法や医療ビッグデータを用いた情報科学的手法により解明することである。令和五年度においては、以下の知見を得た。
(1) アピキサバンを内服した心房細動患者における出血症状に関する曝露-応答解析:文書にて同意を取得できた患者を対象に、アピキサバンによる出血の発現頻度と体内動態や薬物動態関連遺伝子多型の関係を解析した結果、アピキサバンの血中トラフ濃度の上昇に伴って出血の発現頻度が上昇した。また、乳癌耐性タンパク質 (ABCG2) 421C/A遺伝子型またはA/Aの遺伝子多型を保有する患者では、出血の発現頻度が上昇した。これらの結果は、アピキサバンの曝露量が多くなることで出血しやすい状態にある可能性が示唆された。
(2) リバーロキサバン内服による出血に影響を及ぼす要因に関するゲノム薬理学的解析:文書にて同意を取得できた患者を対象に、ゲノム薬理学的解析を行った結果、いずれの遺伝子多型においても出血の発現頻度への影響は認められなかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

所属機関の用務の負担に加えて、LC-MS/MS装置が故障したため、研究代表者は一部の基礎研究や情報科学的研究を次年度に繰り越すなど当初の研究計画の変更を余儀なくされた。しかし、一定の研究成果を上げることができたことを勘案し、概ね順調に進展していると判定した。

Strategy for Future Research Activity

令和五年度では、一部の基礎研究や情報科学的研究を次年度に繰り越すことになった。しかしながら、年末に新規のLC-MS/MS装置を導入することができたことから、令和六年度に遂行可能と判断しており、研究計画の変更を予定していない。基礎研究においては、ヒトABCG2を安定発現させた細胞を用いて、フェブキソスタット併用時におけるアピキサバンの経細胞輸送に関する速度論的パラメータを算出し、アピキサバンとフェブキソスタットの相互作用を評価するのに必要な情報を収集していく。また、情報科学的研究では、有害事象自発報告データベースを用いて、第Xa因子阻害薬の出血症状に及ぼす乳癌耐性タンパク質の基質や阻害薬の影響を解析する。
これら一連の研究成果については、随時関連学会や学術雑誌で公開する。

Report

(2 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • Research Products

    (42 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 1 results) Presentation (36 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Decreased Analgesic Effect of Tramadol in Japanese Patients with CYP2D6 Intermediate Metabolizers after Orthopedic Surgery2023

    • Author(s)
      Kamiya Takaki、Hira Daiki、Nakajima Ryo、Shinoda Kazuha、Motomochi Atsuko、Morikochi Aya、Ikeda Yoshito、Isono Tetsuichiro、Akabane Michiya、Ueshima Satoshi、Kakumoto Mikio、Imai Shinji、Morita Shin-ya、Terada Tomohiro
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 46 Issue: 7 Pages: 907-913

    • DOI

      10.1248/bpb.b23-00030

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Year and Date
      2023-07-01
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    • Author(s)
      上島 智
    • Journal Title

      ファルマシア

      Volume: 59 Pages: 439-439

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    • Author(s)
      Fujino Chieri、Kuzu Taiki、Kubo Yukine、Hayashi Kurumi、Ueshima Satoshi、Katsura Toshiya
    • Journal Title

      Biopharmaceutics and Drug Disposition

      Volume: - Issue: 5 Pages: 351-357

    • DOI

      10.1002/bdd.2356

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    • Author(s)
      蓮元 憲祐、平 大樹、北川 智也、横井 正之、上島 智、岡野 友信、角本 幹夫
    • Journal Title

      Japanese Journal of Pharmaceutical Education

      Volume: 6 Issue: 0 Pages: n/a

    • DOI

      10.24489/jjphe.2022-043

    • ISSN
      2432-4124, 2433-4774
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      Fujino Chieri、Ueshima Satoshi、Katsura Toshiya
    • Journal Title

      Xenobiotica

      Volume: 52 Issue: 7 Pages: 758-766

    • DOI

      10.1080/00498254.2022.2137442

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    • Publisher
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Published: 2022-04-19   Modified: 2024-12-25  

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