| Project/Area Number |
22K06766
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
川見 昌史 広島大学, 医系科学研究科(薬), 助教 (20725775)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高野 幹久 安田女子大学, 薬学部, 教授 (20211336)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | 上皮間葉転換 / 抗がん剤 / がん悪性化 / バイオインフォマティクス / 網羅的定量プロテオミクス |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、抗がん剤によって細胞死が誘発される細胞とEMTが誘発される細胞の分取法を確立し、それぞれの細胞集団の遺伝子発現プロファイルを解析する。バイオインフォマティクスの手法を用いた網羅的遺伝子発現解析から、抗がん剤によるEMTの誘発に特異的な因子を同定し、siRNAを用いたノックダウンや過剰発現系を用いた検証実験を行う。これら検討を通して、最終的に抗がん効果には影響せず、抗がん剤によるEMTのみに関与する因子の同定を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
上皮間葉転換（EMT）は、上皮様から間葉への細胞の形質転換現象である。EMTは胚発生など生命に重要な様々なイベントに関与することが知られているが、組織線維化やがん悪性化など、病態生理学的にも極めて重要であることが明らかになっている。我々は、抗がん剤によってEMTが誘発されることを報告しており、抗がん剤治療中にがん細胞に対して抗がん剤がEMTを誘発することでがん細胞の悪性化が促進される可能性が懸念される。本研究では、抗がん剤によって抗腫瘍効果とは別にEMTの誘発が、癌の悪性化を促すとの仮説を検証し、EMTに特異的な防御標的を見出すことを目的としている。
2023年度は、網羅的定量プロテオミクス技術を用いて、抗がん剤であるブレオマイシン（BLM）、メトトレキサート（MTX）およびアベマシクリブ（ABM）による網羅的なタンパク質発現変動を明らかにした。これまでトランスクリプトームレベルでの実績や報告は存在していたが、タンパク質レベルでの検討は初めてである。その結果、BLMおよびMTXで共通して変動したタンパク質と1.5倍以内で相関しているmRNAは約60%に留まり、タンパク質とmRNA発現変動との間に顕著な乖離があることを証明した。そこで、網羅的なタンパク質発現に基づいてバイオインフォマティクスを用いた解析を行ったところ、BLMとMTXでは老化に関与する因子が、ABMではリソソームの亢進に関与する因子が主に発現増加していることを明らかにした。また、発現が減少した因子については、BLM/MTXおよびABMにおいて概ね抗がん効果に関与する因子が減少していたことから、発現増加を示している因子がEMT、ひいては細胞の形質転換に寄与するものであると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
網羅的定量プロテオミクスを用いることによって、抗がん剤によって変動する因子をタンパク質レベルで明らかにすることができ、EMTを抑制するための直接的な標的候補を得ることができた。最終年度では、EMTを抑制しつつ、抗がん効果は妨害しない標的の同定を行っていく予定であり、そのための準備段階は整った。
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| Strategy for Future Research Activity |
BLMやMTXによって発現が上昇していたPAI-1、あるいはABMによって発現が上昇していたリソソーム内分解酵素などの候補に対する阻害実験を行い、EMTを抑制しつつ、抗がん効果は妨害しない標的の同定を行っていく。
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